文献荐读｜张国君教授：推荐对ER阳性HER2阴性的乳腺癌患者进行ESR1突变监测

编者按：蟾蜍影里千秋鉴，蟋蟀声中七月图。【文献荐读】栏目2023年继续邀请您一起读有价值的医学文献，成就更好的自己！本期由本栏目乳腺癌主编——厦门大学附属翔安医院张国君教授进行乳腺癌领域的相关文献荐读。谦谦“君”子，共赴一场思想之约。

乳腺癌是一种发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤。激素受体（hormone receptor，HR）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的65%-70%，内分泌治疗是HR 阳性患者首选的治疗方案。常见的内分泌治疗药物主要包括芳香化酶抑制剂 (aromatase inhibitors, Als) 、选择性ER调节剂 (selective ER modulators, SERMs) 以及选择性ER下调剂 (selective ER downregulators, SERDs）等。HR阳性乳腺癌患者经过内分泌治疗，5年生存率得到了显著改善。

2023年1月27日，美国食品药品监督管理局根据EMERALD研究结果批准首个口服选择性雌激素受体降解剂-艾拉司群，用于既往内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性、ESR1突变、晚期乳腺癌绝经女性或成年男性。2023年2月7日和2023年5月17日，美国国家综合癌症网络乳腺癌临床实践指南和美国临床肿瘤学会指南推荐：检测ESR1突变以指导HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌治疗。

EMERALD研究为一项针对口服 SERD 单药治疗的随机对照、开放标签、全球多中心临床研究，目的是对HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，既往治疗失败患者，口服选择性雌激素受体降解剂-艾拉司群与内分泌单药治疗标准方案的有效性和安全性进行比较。EMERALD研究按照ESR1是否突变进行了分层，为上述两项指南的更新提供了强烈证据。

该研究入组了既往接受过1-2线内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗（必须）和≤1次化疗的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, MBC）患者477例。入组的患者被随机分为两组，其中239例每天口服艾拉司群，其余238例由医师选择内分泌治疗标准方案，包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦单药治疗。标准方案对照组允许重新引入既往治疗，但是不允许与其余靶向药物（如阿培利司或依维莫司）联合治疗（Table 1）。该研究主要终点为全部477例患者和其中228例循环肿瘤DNA检出ESR1突变患者的无进展生存。ESR1 突变状态使用 Guardant360 CDx检测血液中的ctDNA确定，纳入的ESR1突变仅限于配体结合域中的 ESR1 错义突变。

结果显示，艾拉司群与标准方案相比：在全部患者中，进展或死亡风险降低30%（风险比：0.70，95%置信区间：0.55～0.88，P=0.0018）；在ESR1突变患者中：进展或死亡风险降低45%（风险比：0.55，95%置信区间：0.39～0.77，P=0.0005）；对于未检出ESR1突变患者：进展或死亡风险仅降低14%（风险比：0.86，95%置信区间：0.63～1.19，P=0.308）。艾拉司群与标准方案相比，在对于ESR1突变患者：中位无进展生存期延长了1倍（3.8个月比1.9个月），半年无进展生存率从19%升高至41%。艾拉司群与标准方案相比，在全部患者中客观缓解率无明显变化（4%比4%），而在ESR1突变患者中，客观缓解率稍有提高（7.1%比4.7%，P=0.455）(Figure 1)。在不良反应反面，艾拉司群与标准方案相比，恶心和呕吐等毒性反应发生率较高(Table 2)。

以上数据表明，对于既往接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的晚期乳腺癌患者，如果选择继续内分泌治疗，有多种治疗选择。对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的ESR1未突变患者，合适的后续内分泌治疗选择包括氟维司群、芳香化酶抑制剂、他莫昔芬单药治疗，或内分泌治疗联合靶向药物如阿培利司（用于PIK3CA突变肿瘤）或依维莫司。对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的ESR1突变患者，选择包括单用艾拉司群或其他内分泌治疗、联合靶向药物如阿培利司（用于PIK3CA突变肿瘤）或依维莫司。

因此，指南推荐意见更新如下：为了帮助选择治疗方法，专家组推荐对HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗±CDK 4/6抑制剂期间复发或进展患者常规进行ESR1突变检测。应该采用美国临床实验室改进法案修正案认证的检测方法，对乳腺癌进展时获得的血液或组织进行检测，由于血液循环肿瘤DNA敏感性较高，故首选循环肿瘤DNA。ESR1未突变患者随后如果发生乳腺癌进展，仍然需要重新检测，以确定是否有新近出现ESR1突变。

主编评语

编码雌激素受体（ER）的ESR1基因突变已成为内分泌治疗产生耐药性的重要驱动因素，而内分泌治疗是ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者的治疗基础。经芳香化酶抑制剂（AI）治疗后，在治疗选择下，患者中可能会出现ESR1突变，与预后较差相关。随着研究者的不断探索，可改善该类患者预后的新治疗策略已崭露头角。

艾拉司群是FDA批准的首个口服雌激素受体降解剂，也是FDA首次批准针对带有ESR1突变的ER阳性、HER2阴性晚期转移性乳腺癌的新疗法，是近20年来二、三线内分泌治疗疗效的一次明显提升。结果显示，无论是总人群还是在ESR1突变人群中，接受艾拉司群治疗的患者均表现出了具有统计学差异的PFS延长以及死亡风险的下降；与此同时，艾拉司群治疗显示出了良好的安全性和耐受性。虽然由于在EMERALD研究的治疗早期有相当一部分患者快速进展导致两组的中位PFS数值看起来都不高，但艾拉司群组的疗效持久性明显有提高，ESR1突变患者的6个月和12个月的PFS率达到40.8%和26.8%，都明显高于内分泌治疗标准方案组。

因此为了帮助选择治疗方法，推荐对HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗±CDK 4/6抑制剂期间复发或进展患者常规进行ESR1突变检测，以尽快筛选出对艾拉司群敏感人群。

参考文献:

1. FDA approves elacestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-elacestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast-cancer

2. Burstein HJ et al. Testing for ESR1 Mutations to Guide Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. J Clin Oncol. 2023 May 17:JCO2300638. doi: 10.1200/JCO.23.00638.

3. Francois-Clement Bidard et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial, DOI: 10.1200/JCO.22.00338 Journal of Clinical Oncology 40, no. 28 (October 01, 2022) 3246-3256.