Diabetes：莫立司他——挽救糖尿病心脏病缺氧反应并逆转代谢功能障碍的探索！

心血管疾病是糖尿病死亡的主要原因，即使有最佳管理的风险因素（血糖、血压、胆固醇），T2D患者患心血管疾病的风险仍增加21%。因此，对糖尿病心脏的新疗法的需求尚未得到满足。Molidustat（莫立司他）是一种口服生物利用度高的PHD抑制剂，可成功稳定缺氧诱导因子（HIF-1a），正在进行III期临床试验。在癌细胞中，molidustat可以稳定HIF1a并诱导参与血管生成和红细胞生成的下游靶点，那么它对心脏是否有益呢？本研究证明了莫立司他可以改善糖尿病患者的心脏代谢和HIF信号，从而改善缺血后心脏的恢复。

研究者将健康人诱导多能干细胞(hiPSC)系IMR90和M180在基质涂层板上mTeSR1培养基中培养，用ReLeSR分离。然后将细胞转移到还原生长因子(RF)-基质涂膜板上分化为hiPSC-derived心肌细胞(hiPSC-CM)。用添加1% B27 -胰岛素(Gibco)和6 μmol/L CHIR99201 (Tocris Bioscience)的RPMI培养基(RPMI培养基[Gibco])于第0天开始分化。第3天，在分化培养基中添加2.5 μmol/L的Wnt-C59 (Tocris Bioscience)。第11天和第13天采用葡萄糖消耗法，将培养基改为无糖RPMI，加入1% B27 -胰岛素。hiPSC-CM从第16天开始成熟，将细胞复制到nf -基质包膜板上，并在含5 mmol/L葡萄糖和0.4 mmol/L与BSA结合的油酸的DMEM中培养1周。

最后的实验结果表明2型糖尿病（T2D）损害缺氧诱导因子（HIF）1a被激活，HIF是一种主要的转录因子，可促进细胞对缺氧的适应。在T2D心肌梗死后观察到，HIF1a激活减少导致缺血后重塑受损。Molidustat是一种HIF稳定剂，目前正在进行临床试验，用于治疗与慢性肾病相关的肾性贫血；然而，它可能提供一种在T2D心脏中药理学激活HIF1a的途径。

Molidustat稳定了人类心肌细胞中的HIF1a信号和下游代谢适应

在人类心肌细胞中，molidustat稳定HIF1a和下游HIF靶基因，促进无氧葡萄糖代谢。在缺氧条件下，胰岛素抵抗减弱了HIF1a的激活和下游信号传导，但这被莫利度司他逆转。在T2D大鼠中，口服molidustat可挽救T2D引起的心脏代谢功能障碍，促进糖代谢和线粒体功能，同时抑制脂肪酸氧化和脂质积累。这对缺血后心脏功能产生了有益影响，莫利杜司他治疗逆转了T2D心脏收缩恢复受损。

总之，药物稳定HIF1a可以克服胰岛素抵抗引起的迟钝缺氧反应。在体内，这纠正了糖尿病心脏的异常代谢表型和受损的缺血后恢复。因此，molidustat可能是进一步探索糖尿病心脏中HIF1a激活的临床可转译性的有效化合物。

参考文献：Maria da Luz Sousa Fialho, Ujang Purnama, Kaitlyn M.J.H. Dennis, Claudia N. Montes Aparicio, Marcos Castro-Guarda, Emmanuelle Massourides, Damian J. Tyler, Carolyn A. Carr, Lisa C. Heather. Activation of HIF1α Rescues the Hypoxic Response and Reverses Metabolic Dysfunction in the Diabetic Heart.  Diabetes Nov 2021, 70 (11) 2518-2531; DOI: 10.2337/db21-0398