绝经前HR+高危乳腺癌患者内分泌策略之OFS联合AI的最佳用药时机：双管齐下又何妨？
基于TEXT-SOFT研究的结果，针对早期绝经前中高危人群，相对他莫昔芬来说，OFS联合AI是更为强效的选择。2016v1版NCCN指南中，已将AI联合卵巢抑制/切除的选择纳入了一类推荐。在临床应用实践中，如何规范合理地把握OFS联合AI的最佳时间点，成为了临床在制定绝经前HR+高危乳腺癌患者内分泌策略时较为关注的热点问题之一。针对已确定OFS+AI治疗方案的乳腺癌患者，是用OFS一个月后加用AI？或OFS两周后加用AI？还是同步使用OFS+AI？目前尚无定论。基于循证医学证据，本篇就该热点问题从药物机理、临床研究、用药实践等三方面进行一定的分析和和阐述。
首先，就药物机理方面，LHRHa这类去势药物与芳香化酶抑制剂AI类药物的作用机理也众所周知（附图一），LHRHa这类去势药物主要通过长期抑制垂体的促黄体生成激素的分泌，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，达到药物去势的作用，停药后这一作用是可逆的。芳香化酶抑制剂主要通过特异性导致芳香酶失活， 阻断芳构化反应， 抑制雌激素生成，降低血液中雌激素水平从而达到治疗乳腺癌的目的。在某种程度上，两者是作用于两条不同通路来达到降低体内激素水平的目的，同时使用并不存在拮抗作用。在联合用药的起始阶段，由于机体尚未达到拟绝经状态，不排除AI类药物的作用效应不明显。
其次，从临床研究方面来看，2015年新英格兰杂志中SOFT研究的附录中如何描述这部分患者的用药情况？ 可以看到，在SOFT研究中，随机分配到OFS联合AI的患者接受了OFS同时口服了6-8个星期的TAM，随后开始口服AI。那么这是否意味着所有的患者都应接受这种方案呢？
在另一个经典新辅助内分泌STAGE研究中，阿那曲唑与戈舍瑞林在实验组是被同时使用的，而这对最终的临床研究终点似乎也并未产生负面影响。可以看到在最终的结果中，戈舍瑞林联合阿那曲唑优于戈舍瑞林联合他莫昔芬。这与SOFT研究中化疗亚组呈现的数据也是不谋而合的。
另一项对比每月剂型戈舍瑞林与三个月剂型戈舍瑞林的研究中（两组均联合他莫昔芬），患者用药前、用药4w、8w、12w等多个时间节点后检测患者雌二醇水平，发现在第一次检测即4w时，患血中雌二醇水平、FSH水平均已下降至极低。
而在该项研究中，患者月经情况同样也备受关注，可以看到每月剂型组中，患者在联合他莫昔芬的情况下，有72.6%的患者群是在4周时出现月经，但在第八周时仅剩1.2%未闭经，这也是临床实践中的一个参考数据。值得注意的是该项研究中并未纳入化疗人群，与实际临床应用中的人群特征是截然相反的。实际需加用OFS的人群几乎都是考虑需化疗的患者。
那么在化疗人群中，闭经情况又如何呢？在今年的ASCO报告中，有一项调查化疗导致闭经的研究也同样给了我们一个参考数据。在4项德国新辅助/辅助治疗临床试验中，纳入740例年龄≤45岁、接受以蒽环类或紫杉烷类为基础化疗的早期乳腺癌患者，收集基线(N=740)、治疗结束时(EOT， N=740)、及EOT后6个月(N=177)、12个月(N=113)、18个月(N=69)、24个月(N=47)时的血液样本；确保按照时间顺序收集样本，由中心实验室统一检测雌激素(E2)、FSH及AMH水平；CIOF定义为FSH＞12.4IU/L且E2<52.2ng/ml，并结合各时间点及临床和治疗相关因素进行分析。竟然惊人的发现治疗结束时有85.7%的患者出现了闭经。这组惊人的数据提醒我们化疗对卵巢功能的影响是巨大的，似乎其他的影响显得十分微不足道。
最后，回归临床现实，内分泌治疗由于其用药大都需要门诊定期配药，同时存在一定副作用，导致实际用药中，实际坚持标准治疗时长的患者并不多，通过一个大型meta回归分析，可以看到无论是TAM还是AI，5年中断率都高的惊人，这意味着需要更好的宣教，同时也要给予患者更简单的给药方式增加患者的依从性。大家知道LHRHa单月剂型是28天给药一次，而AI类药物如阿那曲唑，一盒是14片，如时间配合恰当，是可以大大减少患者来院次数，更有利于服药。
1499323706979488.png综述所述，在临床实践中，个人认为早期HR阳性患者决定接受化疗来预防疾病复发时，即意味着这些患者是中高危的人群，采用更强效的治疗方案即OFS联合AI时，可以同步使用，双管齐下，使更多患者获益。
原始出处：
[1] Burstein HJ , Lacchetti C , Anderson H, et al. Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer： American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on ovarian suppression， JCO 2016
[2] Norikazu Masuda, MD, Yasuaki Sagara, MD, Takayuki Kinoshita, MD, et al.Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast cancer(STAGE):a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 2012
[3] Masuda N1, Iwata H, Rai Y,et al.Monthly versus 3-monthly goserelin acetate treatment in pre-menopausal patients with estrogen receptor-positive early breast cancer， Breast cancer res treat 2011
[4] CIOF in young women with early breast cancer 2017 ASCO P57
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