用于治疗顽固性高血压的新一代 sGC 刺激剂 BAY 1165747 (BAY-747) 的鉴定和表征

研究背景和目的：

第一代 sGC 刺激剂已在肺动脉高压 (riociguat) 和慢性心力衰竭 (vericiguat) 中显示出临床益处。 然而，鉴于 sGC 刺激剂的广泛治疗机会，需要针对不同适应症定制分子。

研究实验方法：

我们报告了基于高通量筛选 (HTS) 的新咪唑并[1,2-a] 吡啶先导系列第二代 sGC 刺激剂的发现。 一项密集的药物化学计划导致发现了 sGC 刺激剂 BAY-747。 在不同物种中确定了 BAY-747 的药代动力学特征，并且 BAY-747 在与血管舒张和高血压相关的药理学模型系统中具有广泛的特征。

研究主要结果：

BAY-747 在体外被表征为一种高效的 sGC 刺激剂。 此外，BAY-747 表现出出色的药代动力学特征，具有较长的半衰期和较低的峰谷比。 BAY-747 在恶性和顽固性高血压 (rHT) 的实验性体内模型中进行了研究。 在自发性高血压 (SH) 大鼠中，BAY-747 导致平均动脉血压 (MAP) 出现剂量相关且持久的下降。 超过 12 天的口服治疗导致 MAP 持续下降。 BAY-747 在氯沙坦、氨氯地平或螺内酯之上给药，甚至在常用抗高血压药物的三重组合之上给药时提供额外的益处。 在一种新的顽固性高血压犬模型中，BAY-747 引起剂量相关且持久（> 6 小时）的 MAP 降低。

研究结论和意义：

BAY-747 是一种有效的、可口服的 sGC 刺激剂。 BAY-747 显示出长效药效学效应，峰谷比非常低。 BAY-747 可能成为高血压患者的一种治疗选择，尤其是那些对标准护理治疗无反应的患者。

参考文献：

Wunder F, Stasch JP, Knorr A, Mondritzki T, Brockschnieder D, Becker-Pelster EM, Sandner P, Tinel H, Redlich G, Hartung IV, Vakalopoulos A, Follmann M. Identification and characterization of the new generation sGC stimulator BAY 1165747 (BAY-747) designed for the treatment of resistant hypertension. Br J Pharmacol. 2023 May 12. doi: 10.1111/bph.16142. Epub ahead of print. PMID: 37170767.