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【盘点】2019年8月2日Blood研究精选

2019-8-2 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: Blood  



【1】达雷木单抗+卡非佐米+地塞米松(Dkd)治疗来那度胺难治性多发性骨髓瘤


复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的治疗方案有限,存活预后较差。当下,越来越多的选用以来那度胺为基础的疗法作为MM的一线疗法。

近日研究人员开展一个1b期研究,招募了85位既往治疗过1-3次(包括硼替佐米和免疫调节剂)的来那度胺难治性的MM患者,评估达雷木单抗联合卡非佐米和地塞米松(Dkd)用于该患者的疗效和安全性。

Dkd疗法最常见的3/4级需紧急治疗的副反应有血小板减少(31%)、淋巴细胞减少(24%)、贫血(21%)和中性粒细胞减少(21%)。首剂单次注射和分次注射组分别有60%和43%的患者发生输液相关反应。总体缓解率达84%(79%为来那度胺难治性),所有患者和来那度胺难治性患者的12个月PFS率分别为74%和65%。

【2】抑制Bcl2和NFκB可协同诱导CTCL细胞死亡、限制其肿瘤生长


皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的治疗方法有限,目前尚无治愈方案。近日研究人员发现二甲基甲酰胺(DMF)可抑制NFκB作为CTCL的存活因子。同样的抑制抗凋亡蛋白Bcl2也表现出可诱导CTCL细胞死亡,故研究人员推测在CTCL的一种新的联合治疗方案中,抑制Bcl2或可以增强对NFκB的抑制作用。

结果发现,在体外时,Bcl2抑制剂ABT-199和ABT-263可特异性诱导CTCL患者来源的原发性CD4 细胞死亡,在CTCL细胞系SeAx中具有相同结果,但对于健康供体的T细胞和缺乏Bcl2的CTCL细胞系HH则无此效应。ABT-199和DMF联合治疗可协同特异性诱导CTCL细胞死亡,ABT-199和DMF作用于两条独立的信号通路。在体内,给予CTCL移植瘤小鼠模型ABT-199和DMF联合治疗可协同诱导CTCL细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖,进而有效减少肿瘤的生长、延长小鼠的总体存活期。无论是从疗效还是耐受性来看,这种联合治疗方案均优于ABT-199单药治疗。

【3】JAK2 V617F和CALR突变的人群发生率和表现


JAK2 V617F和calrenetin突变(CALR)是骨髓增生性肿瘤(MPN)中常见的驱动突变。研究人员开展研究来明确CALR和JAK2 V617F的人群发生率,同时评估有携带这两个突变的MPN患者和非MPN患者的生化特征和生活方式风险因素。

2010年-2013年,共招募了19 958位受试者,通过数字PCR来筛查JAK2 V617F和CALR。645位受试者携带阳性突变(3.5%),其中16位(2.5%)在起始时即患有MPN。613位受试者为JAK2 V617F阳性(等位基因负荷2.1%),32位受试者为CALR阳性(等位基因负荷:7.5%),与人群发生率相符(分别为3.1%和0.16%)。年龄增长、吸烟和酒精均是突变的危险因素。

【4】惰性系统性全身肥大细胞增多症


惰性系统性全身肥大细胞增多症(ISM)患者的预期寿命正常;但有5-10%的病例可进展成更严重的SM(advSM),预后显著变差。在髓系肿瘤中经常发现除了KIT以外的基因突变与advSM较差的预后相关,但关于其在ISM中的发生频率及其对预后的影响的信息有限。

研究人员在322位ISM患者中对18个既往报道在advSM中变异的基因的突变频率和预后影响进行研究。总体上,在55位(17%)患者中检测出71个遗传突变。突变的ISM病例,特别是携带ASXL1、RUNX1和(或)DNMT3A致病性变异等位基因频率(VAF)≥30%的患者,无进展存活率(PFS)和总体存活率(OS)显著缩短。

多变量分析显示,血清β2-微球蛋白 2.5μg/mL(HR= 9.8)、骨髓KIT D816V VAF≥1(HR 10.1),再加上ASXL1、RUNX1和(或)DNMT3A(A/R/D)VAF≥30%(HR 4.2)是独立预测PFS的最佳组合;反过来,A/R/D基因致病性VAF≥30%是OS唯一的独立预测因子(HR 51.8)。研究人员基于这些变量建立了两个评分系统,用于诊断ISM的风险分层,根据该系统,风险评分0分、1分和2分及以上的患者10年PFS和OS存在明显差异,0分、1分和2分及以上的患者10年PFS分别为100%、91%和0%,0分和1分患者的OS分别是100%和50%。

【5】靶向ROR1递送miR-29b可诱导细胞周期阻滞,有望成为CLL的新疗法


慢性淋巴细胞白血病(CLL)主要由两种形式:侵袭性和惰性。在侵袭性CLL中,低miR-29b表达与不良预后相关。在小鼠B细胞系中过表达miR-29b可引发异常。近期,研究人员发现向ROR1 CLL细胞中靶向递送miR-29b可下调DNMT1和DNMT3A、调节整体DNA甲基化、减少SP1的表达、增加P21的表达。此外,采用表达人ROR1的Eμ-TCL-1小鼠模型,研究人员证实通过下调DNMT1和DNMT3A来进行细胞重编程可提高存活率。移植的白血病小鼠的基因表达谱显示,靶向miR-29b治疗后,细胞周期调节因子的重新编程降低了SP1的表达,同时增加了p21的表达。该点经导致细胞周期阻滞和存活效益的蛋白质修饰验证。更为重要的是,SP1敲除会导致miR-29b对细胞周期阻滞作用的p21依赖性补偿。



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