《Lancet Neurology》:一项X连锁肌管肌病基因替代疗法安全性和有效性的临床试验

X连锁肌管肌病是一种罕见的、可危及生命的先天性肌病，由编码肌管蛋白的MTM1基因突变引起。肌管蛋白是骨骼肌细胞正常发育、成熟和发挥功能所必需的，估计疾病发病率为1/40000-50000活产男婴。

大约80%的X连锁肌管肌病男孩在出生时即出现严重的肌无力和肌张力低下，导致呼吸窘迫和呼吸机依赖。大约20%的男孩出现非典型症状，其特征是可独立行走和不依赖通气支持而存活至成年。在极少数情况下，女性携带者可能会出现渐进性肌肉无力的症状，尤其是在成年期。大约一半具有典型严重新生儿症状的男性婴儿在生后18个月以内死亡。存活下来的婴儿依赖永久性(＞每天16小时)有创机械通气和胃造口管喂养，这些儿童中的大多数不能走动，不能无支撑地坐着。

X连锁肌管肌病目前尚没有获得批准的治疗方法，其治疗主要是支持性疗法。目前他莫昔芬正在进行2期临床试验研究。腺相关病毒(AAV)介导的基因替代疗法是另一种治疗方法，该方法已在其他单基因疾病(如脊髓性肌萎缩症和RPE65介导的视网膜营养不良)中显示出临床疗效。

Resamirigene bilparvovec(也称为AT132)是一种正在研究中的AAV血清型8 (AAV8)载体，旨在将MTM1互补DNA在肌肉特异性结蛋白启动子和增强子的控制下递送至骨骼肌和心肌。

在X连锁肌管肌病的动物模型中，疾病进展早期单次施用表达MTM1互补DNA的AAV载体导致疾病表型逆转和治疗效果持续。

国外研究团队进行了一项名为ASPIRO的临床试验，旨在评估接受机械呼吸机支持治疗的X连锁肌管肌病儿童单次输注两种剂量水平Resamirigene bilparvovec的安全性和有效性。

ASPIRO试验是在加拿大、法国、德国和美国的七个医学学术中心进行的一项开放标签、剂量递增临床试验，研究纳入了年龄＜5岁，需要机械呼吸机支持的X连锁肌管肌病男孩。

研究最初分为两部分，第1部分计划作为一个安全性和剂量递增阶段，其中参与者被随机分配(2:1)接受第一剂量水平(1.3×10¹⁴[vg]/kg)的Resamirigene bilparvovec或延迟治疗，后续参与者接受更高剂量(3.5×10¹⁴[vg]/kg)的Resamirigene bilparvovec或延迟治疗。第2部分旨在确认第1部分中选择的剂量安全性和有效性。主要疗效结果是从基线到第24周每日呼吸机支持小时数的变化。

研究在三例意外死亡后，停止了较高剂量的给药研究，并取消了最初研究设计的两部分计划。

研究结果显示在2017年8月3日至2021年6月1日之间，共30名参与者接受了研究资格筛选，其中26人被纳入研究。6人被分配到低剂量组，13人被分配到高剂量组，7人被分配到延迟治疗组。在延迟治疗的7名儿童中，4名后来接受了较高剂量(较高剂量组共17名)，1名接受了较低剂量(较低剂量组共7名)，2名未接受剂量并加入对照组(共14名，包括12名受试儿童)。

较低剂量组给药或登记时的年龄中位数为12.1个月(IQR为10.0-30.9；范围9.5-49.7 ), 较高剂量组为31.1个月(IQR为16.0-64.7；范围6.8-72.7)，对照组为18.7个月(IQR为10.1-31.5；范围5.9-39.3)。

低剂量组中位随访时间为46.1个月(IQR为41.0-49.5；范围2.1-54.7)，高剂量组为27.6个月(IQR为24.6-29.1；范围3.4-41.0 ), 对照组为28.3个月(IQR为9.7-46.9；范围5.7-32.7)。

在第24周，与对照组相比，低剂量组的呼吸机支持每日最小二乘平均小时数减少约77.7%(95% CI 40.22-115.24)(P=0.0002)，高剂量组的呼吸机支持每日最小二乘平均小时数减少约22.8%(95% CI 6.15-39.37)(P=0.0077)。

低剂量组的一名参与者和高剂量组的三名参与者死亡。在死亡时，所有儿童在基因治疗后出现胆汁淤积性肝衰竭(直接死亡原因是败血症；肝病、严重免疫功能障碍和铜绿假单胞菌败血症；胃肠道出血；脓毒性休克)。对照组中有3人死亡(与肝纤维化有关的出血；吸入性肺炎；心肺衰竭)。

研究认为大多数接受MTM1基因替代治疗的X连锁肌管肌病儿童在呼吸机依赖和运动功能方面有重要改善，超过一半的参与者实现了呼吸机独立，一些获得了独立行走的能力。对X连锁肌管肌病中潜在肝胆疾病的风险以及在基因替代治疗前监测肝功能的必要性的研究正在进行中。

参考文献：

Shieh PB, Kuntz NL, Dowling JJ, Müller-Felber W, Bönnemann CG, Seferian AM, Servais L, Smith BK, Muntoni F, Blaschek A, Foley AR, Saade DN, Neuhaus S, Alfano LN, Beggs AH, Buj-Bello A, Childers MK, Duong T, Graham RJ, Jain M, Coats J, MacBean V, James ES, Lee J, Mavilio F, Miller W, Varfaj F, Murtagh M, Han C, Noursalehi M, Lawlor MW, Prasad S, Rico S. Safety and efficacy of gene replacement therapy for X-linked myotubular myopathy (ASPIRO): a multinational, open-label, dose-escalation trial. Lancet Neurol. 2023 Dec;22(12):1125-1139.doi:10.1016/S1474-4422(23)00313-7. PMID: 37977713.