JBC：抑制核苷酸合成会促进衰老

细胞衰老是细胞响应包括端粒缩短，DNA损伤或致癌信号传导在内的应激，而永久退出细胞周期的机制。衰老细胞有助于年龄相关的退化和增生性病变，包括癌症。

在体外培养系统中，正常人上皮细胞在有限数量的细胞分裂后进入衰老，称为复制衰老。

最近，为了研究代谢途径如何调节复制衰老，研究人员使用基于LC-MS的代谢组学来分析衰老的原代人乳腺上皮细胞（HMEC）。

研究人员没有观察到衰老HMEC中葡萄糖摄取或乳酸分泌的显着变化。然而，细胞内代谢物池大小的分析表明，衰老细胞表现出来自核苷酸合成途径的代谢物的消耗。

此外，用13C标记的葡萄糖或谷氨酰胺进行的稳定同位素示踪显示，这两种代谢物在衰老的HMEC中的通量显着阻塞到核苷酸合成途径中。

为了测试细胞永生化是否会逆转这些观察结果，研究人员在HMECs中表达了端粒酶。除了防止衰老，端粒酶表达维持从葡萄糖到核苷酸合成途径的代谢通量。

最后，研究人员研究了增殖HMEC中核苷酸合成的抑制是否足以诱导衰老。在增殖的HMEC中，核糖核苷酸还原酶调节亚基M2（RRM2）（dNTP合成中的限速酶）的药理学和遗传抑制诱导过早衰老，同时降低从葡萄糖到核苷酸合成的代谢通量。

总之，研究结果表明，核苷酸合成抑制在HMEC中复制衰老的建立中起着致病作用。

原始出处：

Alireza Delfarah et al. Inhibition of nucleotide synthesis promotes replicative senescence of human mammary epithelial cells. Journal of Biological Chemistry, 2019; 294 (27): 10564 DOI: 10.1074/jbc.RA118.005806

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