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手足刺痛，化疗后周围神经毒性（CIPN）怎么处理？

2022-08-02 e药安全 网络

诊断治疗手足刺痛化疗后周围神经毒性
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周围神经损害的治疗目前还是一大难题，相关药物有很多，但这些药物大多效果不好，因此神经毒性更强调一般性的预防和护理措施。

化疗药物对神经系统的损伤被称为“化疗后周围神经毒性（CIPN）”，常见四肢远端对称性的疼痛、麻木感和触觉异常，严重者可能累及四肢近端，伴有腱反射消失或运动失调。
CIPN多属于剂量限制性毒性反应，随着化疗药物剂量的持续累积，症状表现也会随之进行性加重，甚至造成永久性神经损伤。
根据周围神经毒性对人造成的影响的大小，美国国家癌症研究所（NCI）将其分成了以下几种等级：
注：腱反射，指快速牵拉肌腱时发生的不自主的肌肉收缩。
CIPN的神经病变类型
常见导致CIPN的化疗药
1、奥沙利铂
奥沙利铂引起的神经病变在临床很常见，与其他形式的外周神经毒性相比，奥沙利铂导致的神经毒性有独特的临床症状和体征。临床上有两种不同的表现形式：

  • 急性毒性：急性症状多于输注该药的几小时内便可发生，约85%-95%的患者在治疗后数小时或数天内出现短暂的感觉障碍，表现为肢体远端麻木、疼痛，有时会出现口唇麻木，遇冷明显加重，可自行缓解。

     

  • 慢性毒性：慢性症状主要因红细胞结合铂有一定蓄积性，表现为四肢末梢感觉迟钝、感觉异常，甚至上呼吸道、上消化道痉挛，急性咽喉痉挛，当累积剂量大于800mg/m2时（约8-10个周期），出现功能障碍几率更高，约16%-21%的患者因此日常生活受到影响，但通常可逆，适当休息后可继续用药。

2、顺铂
顺铂一般无用药早期神经毒性，其神经毒性与累积剂量呈正相关性，成人顺铂的累积剂量达到400-700mg/m2时会出现感觉异常，早期表现为痛性感觉异常、麻木，随着累积剂量增加，会出现振动觉丧失、共济失调，甚至感觉缺失，一般停药3-6个月后其损伤可逆。
3、长春碱类
长春碱类包括长春新碱、长春地辛、长春花碱、长春瑞滨，神经毒性为长春碱类主要不良反应，为剂量限制性毒性。
长春新碱、长春地辛、长春花碱的神经毒性表现为四肢麻木、疼痛、无力，腱反射迟钝甚至消失，麻痹性肠梗阻，脑神经麻痹，持续时间长。
长春地辛的神经毒性为长春新碱的1/2，长春花碱的神经毒性更为明显，一般发生于治疗前3个月内。
长春瑞滨由于对有丝分裂的微管更有亲和力，因而在同类药物中有较高的神经毒性发生率，长期用药后可出现下肢无力，小肠麻痹引起便秘，麻痹性肠梗阻罕见。
关于长春新碱脂质体的临床试验也证实其毒性反应主要表现为神经性疼痛和肢端麻木，且神经毒性仍为主要的剂量限制性因素。
4、紫杉类
紫杉类药物主要的神经毒性是外周性的，周围神经毒性发生率为52%，多数发生在给药后48小时内，最常见的是累及感觉神经纤维的周围神经病变，表现为轻度四肢麻木，感觉异常，肌肉疼痛，主要发生于四肢末端，被称为“手套／袜子”分布模式，此外可发生视神经障碍，以闪光暗点为特征，绝大多数患者于停药后症状逐渐减轻、消失。
高分次量、高累积量糖尿病及以前有基础神经病变是紫杉醇类引发神经毒性的危险因素。
紫杉醇还可引起其他神经毒性反应，如自主神经病变、关节和肌肉疼痛、惊厥和一过性脑病。但在极高剂量的情况下（>600m/m2）紫杉醇也可引起严重急性脑病。
多西他赛与紫杉醇的神经毒性相似，但手足针刺感及指趾麻木发生率比紫杉醇低，神经毒性与其累积剂量呈正比。
脂质体紫杉醇选择了特殊的药物载体，它的全身毒副作用较紫杉醇小，但脂质体紫杉醇一过性感觉神经毒性的副反应发生率较紫杉醇高。
5、沙利度胺
外周神经毒性是沙利度胺最严重毒副反应之一，沙利度胺抗肿瘤和神经毒性机制尚未明了，可能与免疫调节、细胞因子调节和抑制血管生成有关。初步临床试验证实，沙利度胺类似物来那度胺具有更强的抗肿瘤疗效且所致神经毒性发生率和严重程度较低。
CIPN的预防和治疗
周围神经损害的治疗目前还是一大难题，相关药物有很多，但这些药物大多效果不好，因此神经毒性更强调一般性的预防和护理措施。
一般性的预防和处理措施包括：

  • 嘱患者注意手脚的保暖，平时多使用暖手宝和手套，避免接触冷水、冷空气和金属物品等；

  • 饮食清淡，忌辛辣刺激性食物；

  • 尽量不涂抹刺激性液体（如酒精、肥皂水等）、油膏（如硫磺软膏），并减少四肢皮肤的摩擦；

  • 避免从四肢大静脉输注化疗药物，尽量从中心静脉输液；

  • 延长静滴给药时间；

  • 如果出现了周围神经损害，可根据损害的严重程度选择延长化疗时间、减少药物剂量、停药等措施，对症处理后再恢复原先的化疗方案。

除一般性措施外，药物的预防和治疗也很重要，其中预防的药物包括：
1）离子通道调节剂及抗癫痫药：包括钙镁合剂、普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平等，其中普瑞巴林常用于外周神经痛以及癫痫的治疗，钙镁合剂常用于防治奥沙利铂导致的神经毒性。
钙离子可通过改变电压依赖性钠离子通道促使钠离子通道关闭，镁离子可通过恢复ATP功能利于钠泵运转，另外研究发现硫酸镁可抑制神经纤维应激性，对预防沙利铂相关神经毒性有明显效果。
2）神经营养剂：神经细胞有一定的修复能力，而提供足量的代谢和修复原料，对促进神经细胞的修复具有重要意义，有利于防治化疗所产生的神经毒性，其代表药物为甲钴胺。
甲钴胺是维生素B12在体内的活性代谢产物，能促进卵磷脂形成，对神经元的髓腔形成起到促进作用，对轴突再生起刺激作用。甲钴胺可增加乙酰胆碱等神经递质的代谢活性，恢复被减少的神经递质，改善神经组织传递及代谢障碍。近期有试验显示甲钴胺联合还原型谷胱甘肽注射液治疗周围神经毒性有一定的疗效。
其他神经营养剂如神经节苷脂能显著降低奥沙利铂诱导的神经病变的发生率，尤其是严重的神经病变，且不影响化疗的疗效。
3）抗氧化剂：急性外周神经病变的形成可能与诱导超氧阴离子产生、脂质过氧化、蛋白羟基化、DNA氧化等使神经细胞氧化损伤相关，因此运用还原剂可在一定程度上拮抗化疗神经毒性。
维生素E和还原型谷胱甘肽都是国际上公认的抗氧自由基药物，还原型谷胱甘肽是人类细胞自然合成的一种肽，是一种神经调节剂，可与体内自由基结合转化成容易代谢的酸类物质，从而加速自由基排泄。同时抑制药物在后跟神经节神经元中积蓄，加速药物清理，加强神经细胞功能恢复，减轻药物的神经毒性反应。
氨磷汀具有强大的清除自由基和抗氧化作用，可松解DNA超螺旋结构，还能与化疗药物结合形成复合物阻止化疗药物DNA加合物形成，与DNA核蛋白结合改变染色质核小体间结构使其不易被降解，从而减少化疗药物引起的正常组织细胞凋亡，此外氨磷汀可加速缺陷DNA修复，促进抗化疗药物引起的神经元轴突破坏的生长和修复，故而对化疗周围神经病变有显著疗效。
4）三环类抗抑郁药：包括度洛西汀、去甲替林和阿米替林等。其中度洛西汀是目前临床唯一公认可改善周围神经毒性所致神经疼痛的药物。
5）中医治疗：目前有多项临床研究证实中医药对化疗药物所致周围神经毒性具有较显著的疗效。常用中药内服的方剂包括补阳还五汤、温经汤、黄芪桂枝五物汤等。使用温经散寒、活血通络的中药进行药浴或外洗也有一定的疗效。局部进行温针或艾灸可起到温经散寒、通经活络、补气活血的功效，对化疗后外周神经毒性亦可获得较满意的效果。
总而言之，化疗所致的周围神经毒性治疗的方法效果有限，注重预防，降低周围神经毒性的发生是关键。

 
 
 
 

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