默克Keytruda存在的重要安全问题和美国临床处理办法

2019-12-03 不详 MedSci原创m

免疫介导的肺炎KEYTRUDA可引起免疫介导的肺炎,包括致命的病例。接受KEYTRUDA治疗的各种癌症患者中有3.4%(94/2799)发生肺炎,包括1级(0.8%),2级(1.3%),3级(0.9%),4级(0.3%)和5级(0.1%)。监测患者的肺炎体征和症状。通过影像学检查评估可疑的肺炎。对于2级或以上的肺炎,应服用皮质类固醇。2级停用KEYTRUDA;对于3级或4级或复发的2级肺炎,永久停

免疫介导的肺炎

KEYTRUDA可引起免疫介导的肺炎,包括致命的病例。接受KEYTRUDA治疗的各种癌症患者中有3.4%(94/2799)发生肺炎,包括1级(0.8%),2级(1.3%),3级(0.9%),4级(0.3%)和5级(0.1%)。

监测患者的肺炎体征和症状。通过影像学检查评估可疑的肺炎。对于2级或以上的肺炎,应服用皮质类固醇。2级停用KEYTRUDA;对于3级或4级或复发的2级肺炎,永久停用KEYTRUDA。

免疫介导的结肠炎

KEYTRUDA可引起免疫介导的结肠炎。在接受KEYTRUDA治疗的患者中,有1.7%(48/2799)患结肠炎,包括2级(0.4%),3级(1.1%)和4级(<0.1%)。

监视患者结肠炎的体征和症状。对于2级或更严重的结肠炎,应服用皮质类固醇。2级或3级停用KEYTRUDA;对于4级结肠炎,永久终止KEYTRUDA治疗。

免疫介导的肝炎(KEYTRUDA)和肝毒性(KEYTRUDA与阿昔替尼联用)

免疫介导的肝炎

KEYTRUDA可以引起免疫介导的肝炎。接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.7%(19/2799)发生肝炎,包括2级(0.1%),3级(0.4%)和4级(<0.1%)。

监测患者肝功能的变化。对于2级或更高级别的肝炎,应服用皮质类固醇,并根据肝酶升高的严重程度,考虑停用KEYTRUDA。

与阿昔替尼联用的肝毒性

与单独使用KEYTRUDA相比,KEYTRUDA与阿昔替尼联合可引起肝毒性,其3级和4级肝炎中ALT和AST升高的频率更高。结合使用KEYTRUDA和阿昔替尼,3级和4级的ALT升高(20%),AST升高(13%)。

在开始治疗之前以及在整个治疗过程中定期监测肝酶。与药物作为单一药物给药相比,应考虑更频繁地监测肝酶。对于升高的肝酶,中断KEYTRUDA和阿昔替尼,并考虑根据需要服用皮质类固醇。

免疫介导的内分泌病变

KEYTRUDA可能导致垂体炎,甲状腺疾病和1型糖尿病。垂体炎发生在0.6%(17/2799)的患者中,包括2级(0.2%),3级(0.3%)和4级(<0.1%)。甲状腺功能减退症发生在8.5%(237/2799)的患者中,包括2级(6.2%)和3级(0.1%)。

监测患者的垂体功能减退(包括垂体功能低下和肾上腺功能不全),甲状腺功能(在治疗之前和治疗期间)和高血糖的体征和症状。对于垂体炎,根据临床需要使用皮质类固醇和激素替代。对于2级,停用KEYTRUDA,对于3或4级,扣减或中止。用激素替代治疗甲状腺功能减退,并酌情用亚硫酰胺和β受体阻滞剂治疗甲状腺功能亢进。对于3级或4级甲亢,停用或停用KEYTRUDA。对于严重的高血糖患者,应使用胰岛素治疗1型糖尿病,并停用KEYTRUDA和应用降糖药。

免疫介导的肾炎和肾功能不全

KEYTRUDA可引起免疫介导的肾炎。接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.3%(9/2799)发生肾炎,包括2级(0.1%),3级(0.1%)和4级(<0.1%)肾炎。接受KEYTRUDA联合培美曲塞和铂类化疗的患者中,1.7%(7/405)的患者发生肾炎。

监视患者的肾功能变化。对于2级或以上的肾炎,应服用皮质类固醇。2级停用KEYTRUDA;3或4级肾炎永久终止。

免疫介导的皮肤反应

可能发生免疫介导的皮疹,包括史蒂文斯-约翰逊综合症(SJS),中毒性表皮坏死溶解症(TEN),剥脱性皮炎和大疱性类天疱疮。

监测患者是否有严重的皮肤反应,并根据不良反应的严重程度,停用或永久停用KEYTRUDA并使用皮质类固醇。对于SJS或TEN的体征或症状,停用KEYTRUDA,同时患者接受专门护理以进行评估和治疗。如果确认了SJS或TEN,永久停用KEYTRUDA。

其他免疫介导的不良反应

免疫介导的不良反应可能是严重致命的,可能发生在接受KEYTRUDA治疗的患者的任何器官系统或组织中,也可能在治疗中断后发生。对于怀疑的免疫介导的不良反应,请确保进行充分的评估以确认病因或排除其他原因。根据不良反应的严重程度,停用KEYTRUDA并使用皮质类固醇。改善至1级或更低后,开始逐渐降低皮质类固醇激素水平,并持续至少1个月的时间逐渐减少。根据临床研究的有限数据,对于不能通过使用皮质类固醇控制免疫相关不良反应的患者,可以考虑给予其他全身性免疫抑制剂。糖皮质激素减量后不良反应保持在1级或以下时,恢复KEYTRUDA。

输注相关反应

KEYTRUDA可引起严重或威胁生命的输液相关反应,包括超敏反应和过敏反应,据报道有0.2%(6/2799)的患者。

监视患者输液相关反应的体征和症状。对于3级或4级反应,请停止输液并永久停用KEYTRUDA。

异基因造血干细胞移植(HSCT)的并发症

KEYTRUDA治疗后接受异基因HSCT的患者发生了免疫介导的并发症,包括致命事件。在KEYTRUDA术后进行同种异体HSCT的23例cHL患者中,有6名(26%)患上了移植物抗宿主病(GVHD)(1例死亡),2例(9%)患了严重的肝静脉阻塞性疾病(VOD)降低强度调节(1个致命案例)。异基因HSCT后致命的超急性GVHD病例也有报道。

密切关注患者,以获取移植相关并发症的早期证据,例如超急性移植物抗宿主病(GVHD),3至4级急性GVHD,需要类固醇治疗的发热综合症,肝静脉闭塞性疾病(VOD)以及其他免疫介导的不良反应。

多发性骨髓瘤患者死亡率增加

在多发性骨髓瘤患者的试验中,向沙利度胺类似物联合地塞米松中添加KEYTRUDA会增加死亡率。

不建议在对照试验之外使用PD-1或PD-L1阻断抗体以这种组合治疗这些患者。

胚胎胎儿毒性

根据其作用机理,KEYTRUDA对孕妇服用可引起胎儿伤害。

建议妇女注意这种潜在风险。对于具有生殖能力的女性,在开始使用KEYTRUDA之前应先验证其怀孕状态,并建议她们在治疗期间和最后一次用药后的4个月内使用有效的避孕方法。

哺乳期

由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应,因此建议妇女在治疗期间以及最终剂量后的四个月内不要母乳喂养。

儿科用

小儿患者的经验有限。与65岁以下的成年人相比,小儿患者发生的不良反应发生率更高(差异≥15%),表现为疲劳(45%),呕吐(38%),腹痛(28%),转氨酶升高(28 %)和低钠血症(18%)。

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