Cell Metabolism：重庆医科大学黄爱龙/唐霓/汪凯揭示高果糖饮食促进肝癌进展的机制

新兴的研究已经解决了果糖在不同癌症中促进肿瘤的作用。高果糖饮食对肝细胞癌(HCC)的影响和病理机制尚不清楚。

2023年10月4日，重庆医科大学黄爱龙、唐霓、汪凯共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate”的研究论文，该研究发现高果糖饮食诱导的尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)和O-GlcNA酰化水平升高有助于HCC的进展。

非靶向代谢组学和稳定同位素示踪显示，在果糖处理下，微生物来源的醋酸盐上调HCC中谷氨酰胺和UDP-GlcNAc水平，并增强蛋白O-GlcNA酰化。O-GlcNA酰化的全局分析表明，真核延伸因子1A1的超O-GlcNA酰化促进细胞增殖和肿瘤生长。靶向谷氨酰胺连接酶或O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT)显著阻碍高果糖摄入小鼠HCC进展。该研究提出高果糖饮食通过微生物醋酸盐诱导的超O-GlcNA酰化促进HCC进展。

自20世纪70年代以来，高果糖玉米糖浆(HFCS)在食品和饮料中的生产能力显著提高和广泛使用，导致果糖的日消费量急剧增加高果糖饮食与大量生活方式疾病的发病率增加有关，包括2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病和癌症，几种类型的癌细胞可以利用果糖作为增殖和转移的额外碳源，包括结直肠癌、胰腺癌、急性髓性白血病、前列腺癌、胶质瘤和肺癌。

肝细胞癌(HCC)占肝癌的90%，预后较差流行病学研究表明，HCC风险与每日果糖摄入量呈正相关。有证据表明，在小鼠模型中，高果糖摄入促进HCC的发生和进展。高水平的果糖会导致肠道屏障恶化和内毒素血症，从而导致炎症依赖性的新生脂肪生成(DNL)，并促进非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的HCC。然而，果糖的添加直接诱导细胞凋亡，并显著减缓小鼠和人类HCC细胞的增殖果糖代谢的关键酶，包括酮己糖激酶(KHK)和醛缩酶B (ALDOB)在HCC中显著下调，并与预后呈负相关，表明HCC中典型果糖代谢减少。因此，果糖在HCC发展中的作用的潜在机制尚不清楚，需要进一步探索。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

蛋白质的O-连接N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)修饰在细胞中起着营养传感器的作用。各种饮食，如高脂肪、高碳水化合物和高糖饮食，已被证明通过诱导超O-GlcNA酰化来促进癌症进展，这表明O-GlcNA酰化是癌细胞应对饮食不平衡的关键稳态机制。作为己糖胺生物合成途径(HBP)的最终产物，尿苷二磷酸-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)是由葡萄糖、谷氨酰胺、乙酰辅酶A (CoA)和尿苷 -三磷酸(UTP)结合而成，由嘧啶代谢产生。

使用UDP-GlcNAc作为底物，OGT将O-GlcNAc基团偶联到丝氨酸/苏氨酸残基上，而O-GlcNAcase (OGA)是去除这种可逆修饰的唯一酶与其他翻译后修饰类似，O-GlcNA酰化动态影响细胞稳态和应激反应中特定蛋白的稳定性、活性和亚细胞定位生理上，O-GlcNAc稳态的破坏被认为是癌症的一个标志。高O-GlcNA酰化有助于NAFLD相关的HCC和乙型肝炎病毒相关的HCC。然而，O-GlcNA酰化是否有助于高果糖饮食的肿瘤促进作用尚不清楚。

该研究探索了微生物来源的醋酸盐在高果糖摄入下调节O-GlcNA酰化和HCC进展中的作用。作者报道果糖通过微生物来源的乙酸增强O-GlcNA酰化促进HCC进展。重要的是，该研究解决了谷氨酰胺合成酶(GLUL)在高果糖饮食小鼠HCC组织中醋酸盐介导的UDP-GlcNAc生物合成和超O-GlcNA酰化中的重要功能。

重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙教授、唐霓教授和汪凯副研究员为论文的共同通讯作者，课题组周鹏博士、常文译博士、龚德敖硕士和夏杰副研究员为论文共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.009