Nature Genet：神经母细胞瘤起源与进化时程可用于预后判断

神经母细胞瘤是一种常见的儿童实体瘤，主要发生在婴幼儿身上。这种肿瘤在临床上呈现出多种不同的结果，从自发消退到致命疾病均有可能。除了那些经历自发性康复的患者外，其他患者可能需要积极治疗。作为一种复杂多变的肿瘤，神经母细胞瘤的起源、发展和预后涉及多个层面，需要进一步深入研究以改进诊断和治疗策略。但目前尚不清楚这些不同类型的肿瘤是如何起源和演化的。

近日，来自德国海德堡癌症研究中心的 Frank Westermann 和 Thomas Höfer 在 Nature Genetics 发表 Neuroblastoma arises in early fetal development and its evolutionary duration predicts outcome 的文章，在这项涵盖所有神经母细胞瘤亚型的综合性队列中，作者通过深度全基因组测序、分子钟分析和种群遗传建模来量化神经母细胞瘤的体细胞进化，发现整个临床谱系中的肿瘤早在怀孕的前3个月开始通过异常有丝分裂进行发展。有良好预后的神经母细胞瘤在短期演化后会克隆性地扩张，而侵袭性神经母细胞瘤在演化过程中显示出较长时期，期间它们获得了端粒维护机制。最初的非整倍体事件影响了随后的演化，侵袭性神经母细胞瘤表现出早期基因组不稳定性。

作者汇集了一个由100例神经母细胞瘤组成的样本库，对神经母细胞瘤队列中的突变模式进行了综合分析。研究使用高深度（约80倍）的全基因组测序数据，涵盖了100个神经母细胞瘤样本，根据国际神经母细胞瘤分期标准，覆盖了国际神经母细胞瘤分期系统确定的该疾病的所有临床阶段，其中，有67个样本来自初诊（其中7个来自转移病例），33个样本来自复发肿瘤。

他们发现大多数肿瘤都具有染色体中的增多或缺失以及含有致病变异，包括基因局部扩增（例如MYCN、CDK4、ALK）、结构重排（例如TERT和ATRX）、大片段缺失（例如CDKN2A、ATRX）、小插入/缺失（例如ATRX和NF1）以及体细胞单核苷酸变异（SSNVs，其中包括在ALK和编码MAPK通路组分的基因中，如HRAS、KRAS、NRAS和BRAF）。

最常见的是这些额外的致癌驱动因素通过替代方式支持端粒维持端粒延长(ALT)， MYCN扩增或TERT位点重排，这些都是不良预后的分子预测因子。与驱动基因突变相反，中性SSNVs和小的插入或者缺失是不断积累的，包含了关于肿瘤进化的信息。突变标志的分析将大部分SSNVs分配给类似于时钟样的标志（SBS1、SBS5、SBS40）。

总体上，下一个最丰富的标志是与活性氧物质有关的SBS18，在神经母细胞瘤中经常发现，其次是与有丝分裂细胞中同源重组失败有关的SBS3。这些标志总体上在克隆和亚克隆中的发生频率相似。

样本库中的肿瘤基因组特征

研究还发现SSNV可以用来区分驱动事件发生的顺序。在肿瘤发展的过程中，单拷贝和多拷贝克隆的SSNV都是最近共同祖先细胞（MRCA）的特征。肿瘤的近三倍体化发生得很早，并且是一种时间受限的事件。随后，在MRCA开始克隆扩张之前发生了进一步的遗传进化。

研究将原发神经母细胞瘤的MRCA分为两个进化组，早期MRCA肿瘤和晚期MRCA肿瘤。晚期MRCA肿瘤的起源时间与早期MRCA病例相似，但随后表现出长期的遗传进化。

早期MRCA肿瘤与更好的预后相关

研究表明，神经母细胞瘤的长期进化与不良的预后结果相关。在原发肿瘤和转移肿瘤队列中，MRCA时间被验证为无事件生存期和总生存期的准确预测因子。

除此之外研究发现，晚期MRCA肿瘤中存在较为普遍的染色体非整倍体，而早期MRCA肿瘤则以全染色体非整倍体为主。此外，晚期MRCA肿瘤中端粒维持机制（TMMs）的获得明显富集，这可能与肿瘤的不良预后相关。

综合以上结果， 研究人员提出，MRCA时序可以考虑作为神经母细胞瘤患者分层的参数。

DOI: 10.1038/s41588-023-01332-y