回到未来：ARDS指南，证据和建议

在2023年6月，重症监护医学杂志（Intensive Care Medicine，ICM）发布了欧洲重症医学会（European Society of Intensive Care Medicine ，ESICM）关于急性呼吸窘迫综合征呼吸支持的指南。70名专家花费两年时间回顾、审核并分析大量文献完成了这一伟大的工作，总结了近几十年来有价值的经验。所有信息、建议和推荐意见都经过了指导循证医疗指南的“金标准”的严格筛选，随机试验和荟萃分析是最高级别的推荐证据。然而值得注意的是，虽然ESICM的推荐意见与荟萃分析结果一致，也有一些建议和荟萃分析结果相悖。

首先我们来看看该指南针对对临床实践具有显著影响的三个方面：俯卧位通气、潮气量的设置以及呼气末正压的选择，有怎样的描述。基于循证医学的证据表明（使用效应估计值和置信区间）小潮气量、俯卧位通气和高PEEP相对于较高潮气量、平卧位和低PEEP没有优势。虽然尽管缺乏有力证据支持，但指南仍然推荐小潮气量和俯卧位通气，对于PEEP的选择严格按照循证医学的证据（对于高PEEP与低PEEP不做推荐）。对于上诉推荐意见的差异需要考虑两方面因素：一是荟萃分析的效用，二是专家组意见的权重。

重症医学的很多临床试验是针对某一综合征进行干预，但是根据定义综合征包括了一部分异质性患者，因此具有一定挑战性。一组人群的潜在获益可能会被另一组人群的不良反应而抵消。除此之外一些研究的入组率也存在问题。如同表1所示，ARDS的主要试验中入组率为＜1例/单位/月。为了达到统计学效力，一项旨在从40%的基线死亡率中获得6%的可信结果的试验需要纳入超过2000名患者；而这项设计25个中心的研究需要花费十年时间才能完成。而为了提高入组率而降低入组标准则会增加异质性并降低成功率。相反设置不合实际的临床获益——例如死亡率下降20%或30%则会导致结果提示没有治疗效果。

荟萃分析的另一个挑战就是时间因素，最好的例子就是ARDS患者俯卧位的研究。最初俯卧位治疗的干预时间为6个小时，而随后的临床研究重新调整了入组标准（例如：生理效应）将俯卧位持续时间延长到16-18小时。在此期间，生理学研究显示俯卧位的好处并不是改善氧合，而是通过对损伤肺组织应力和应变更加均一性的分布从而减少呼吸机相关肺损伤的发生。因此对于任何存在呼吸机相关肺损伤风险的患者，俯卧位时间越长越能够获益。PROSEVA试验是这一漫长科学研究的终点，它综合吸取以往生理和临床试验的经验，并获得了阳性结果。然而ESICM的荟萃分析并没有针对其随着时间推移而发生的变化做出研究和解释说明。因此将所有研究结果简单汇总后显示俯卧位通气在统计学上没有优势。荟萃分析中对早期和后期研究给出了相同的权重，但是忽略了生理过程的变化和研究。

尽管有明确的统计学结果，但指南仍强烈推荐俯卧位和小潮气量通气，然而对于PEEP的推荐则与统计学结果一致。上诉推荐意见的差异是由于指南包含了专家建议，专家推荐意见结合了临床试验、生理学证据、实验室研究以及临床实用性的考虑。在所有推荐建议发表以前都对影响推荐强度“升级”或者“降级”的生理学特点进入了深入讨论。综合临床试验结果和专家意见制定了合理的指南，但是专家小组成员所制定的统计学和专家建议的权重设定仍然有些武断。例如关于PEEP的设定，其他专家小组可能会提出更高PEEP的推荐建议。

为了解决这个问题，可以考虑以下两种方案。一是通过优化试验设计，例如应用自适应试验平台改进临床试验。这些试验在效率、适应性设计、以患者为中心、标准化和成本效益方面优于标准试验；并且促进了获益者的合作，（希望通过如此）带来更好的试验设计和更高效的患者纳入。当然这项方案更细致的研究计划和更复杂的统计学分析。最后贝叶斯方程能够用于荟萃分析为专家意见提供更加细致的方法。

第二个方法是重新发现并强调生理学研究的重要性，并在研究中纳入经典试验。虽然在统计学上被忽略了，但是生理学上的合理性是专家推荐意见的重要决定因素之一。事实上，在对通气策略评估的试验中，最安全的策略是尽量减少通气带来的相关损伤（例如：压力、病变、过度膨胀、剪切力、驱动压、机械能及对血流动力学的影响等）。“个体化的通气方案”包括在整个疾病过程中的监测并分析每位患者可能存在的潜在损伤因素。

总而言之，ESICM指南强调了临床研究和生理学特点在推进机械通气实践中的重要性。我们面临着复杂的挑战，将两种方法更加合理的整合到一起。未来需要我们重新反思基本实践， 就像谚语“回到未来”一样。