肖志坚：急性白血病化疗药物所致肝损害的诊治
2012-05-04 田磊磊 北京协和医学院
作者：北京协和医学院 肖志坚 药物性肝损害( DILI) 是指由于药物或其代谢产物引起的肝损害，约占所有药物所致不良反应的10% ～ 15%。中国医学科学院北京协和医学院血液病医院骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤诊疗中心主任肖志坚教授就由急性白血病化疗药物所致的肝损害临床诊治情况做一综述。 肖志坚 主任医师、教授、
作者：北京协和医学院 肖志坚
药物性肝损害( DILI) 是指由于药物或其代谢产物引起的肝损害，约占所有药物所致不良反应的10% ～ 15%。中国医学科学院北京协和医学院血液病医院骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤诊疗中心主任肖志坚教授就由急性白血病化疗药物所致的肝损害临床诊治情况做一综述。
药物性肝损害( DILI) 是指由于药物或其代谢产物引起的肝损害，约占所有药物所致不良反应的10% ～ 15%。中国医学科学院北京协和医学院血液病医院骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤诊疗中心主任肖志坚教授就由急性白血病化疗药物所致的肝损害临床诊治情况做一综述。
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肖志坚 主任医师、教授、博士生导师。中国医学科学院北京协和医学院血液病医院骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤诊疗中心主任，主攻方向为髓系肿瘤发病分子机制和临床诊治新策略。“新世纪百千万人才工程”国家级人选，获卫生部“有突出贡献的中青年专家”称号。 |
急性白血病化疗药物所致肝损害的诊治
1990 年，国际医学科学组织委员会( CIOMS) 制订的DILl 定义为: ( 1) “肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶( ALT) 或结合胆红素升高≥2 倍正常值上限( ULN) ，或天冬氨酸转氨酶( AST) 、碱性磷酸酶( ALP) 和总胆红素( TBil) 均升高，且其中之一升高≥2 ULN。( 2) 若单纯AST、ALP 或TBil 升高≥2 ULN 或ALT、AST、ALP 和TBil升高是正常值上限的1 ～ 2 倍，则称为“肝脏实验室检查异常”，不宜称为“肝损害”。( 3) ALT 及ALP 均以ULN 的倍数表示，ALT/ALP 比值≥5 或ALT 升高≥2 ULN，诊为“肝细胞性肝损害”; ALP 升高≥2 ULN 或ALT/ALP 比值≤2，诊为“胆汁淤积性肝损害”; ALT≥2 ULN，ALP 升高，且2 ＜ALT/ALP ＜ 5，诊为“混合性肝损害”。
常用化疗药物的肝损害
白细胞化疗药物DILI 可以表现为:
(1) 急性肝损害: 其为肝毒性系抗肿瘤药或其代谢产物的急性、直接作用所致。毒性发生时，多无临床症状但可发现检验指标异常。代表性药物有左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷、依托泊苷、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤和长春新碱等。胆汁淤积型急性肝损害比较罕见，其引发药物有白消安和硫唑嘌呤等。
(2) 慢性肝损害: 肝脂肪变性为甲氨蝶呤等几种抗肿瘤药的特征性肝损害表现。
(3) 血管病变: 肝静脉闭塞性疾病( VOD) 是某些抗肿瘤药、免疫抑制剂和放疗的特征性病变，尤其频发于造血干细胞移植术后。此种病变可能缘于抗肿瘤药和放疗对窦状隙内皮细胞的损害作用。重症病例可出现黄疸、右上腹痛和肝肿大，有的可能出现体重迅速增加而死于肝衰竭。由于诊断标准不一致以及患者常为多药联合应用，不同化疗药物DILI 发生率不一。
抗代谢类药中，甲氨蝶呤是最先报道的具有肝毒性的药物，大剂量甲氨蝶呤可致组织学上脂肪变性的一过性转氨酶升高，小剂量长期使用可引发肝纤维化乃至肝硬化。
阿糖胞苷常可导致肝转氨酶上升，但多属一过性而少有需要停药者。抗肿瘤抗生素类药物中阿霉素和柔红霉素单独用药很少出现肝损害，但与依托泊苷、环磷酰胺等联合用药时则可引发胆汁淤积和VOD。
烷化剂中环磷酰胺常规剂量偶可致ALT、AST 轻度升高，大剂量可引发肝坏死或VOD。美发伦大剂量用作造血干细胞移植预处理时可引发一过性ALT、AST 增高。白消安大剂量用作造血干细胞移植预处理时可出现胆汁淤积和VOD。
大剂量依托泊苷可致伴黄疸的肝功能损害。左旋门冬酰胺酶肝功能损害发生率可达50% ～ 90%，组织特征为脂肪变性。
药物性肝损害的发生机制
药物性肝损害的发生机制主要有:
其一，药物毒性引起的肝损害: 其特点是可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制。包括:
(1) 干扰肝细胞内的代谢过程，导致肝内胆汁淤积、脂肪变性和坏死，或直接破坏肝细胞的基本结构，导致细胞外漏;
(2) 选择性干扰胆汁分泌或干扰肝细胞摄取血中胆汁成分，引起急性病毒性肝炎或梗阻性黄疸相似表现的间接肝损害。
其二，特异体质性: 其特点是不可预测性，非剂量依赖，不可复制。包括:
(1) 过敏性( 免疫特异质) ，是免疫介导的肝损伤，药物作为抗原或半抗原进入体内后，激活体内的细胞免疫和体液免疫系统，通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏，导致胆汁淤积和肝细胞坏死。
(2) 代谢性( 代谢特异质) :与药物代谢酶遗传多态性相关，遗传多态性导致药物代谢酶的活性降低，使药物原型和中间代谢产物增加，通过直接毒性作用损伤肝细胞。
药物性肝损害的诊断和鉴别诊断
药物性肝损害的诊断迄今尚缺乏金标准，要仔细询问用药史，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物。药物性肝损害可疑药物从给药到发病多数在1周到3个月，如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在1 周内下降超过50%以上． 则对诊断非常有意义。临床常见乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐、腹胀和腹泻，其次为黄疸、肝区不适或疼痛等，发病初期可伴有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。所有病例均有肝功能异常( 主要包括ALT、TBil、直接胆红素、GGT、ALP) 。外周血嗜酸粒细胞增多( ＞6%) ，药物敏感试验(+) 或药物激发试验(+) 。肝组织检查: 肝小叶内肝细胞肿胀，气球样变，肝细胞及毛细胆管胆汁淤积，肝小叶内点灶状坏死，汇管区混合炎性细胞浸润，可见嗜酸粒细胞浸润。需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。
急性白血病患者化疗药物肝损害鉴别诊断主要有:
(1) 白血病细胞肝内浸润: 有研究发现白血病细胞肝内浸润高达86. 54%，但浸润的程度与肝功能受损并不平行，说明AL 患者绝大多数存在肝内浸润，但不一定出现肝功能损害; 也有个别患者因肝内浸润导致严重的肝功能受损，而以肝功能损害为首发症状。
(2) 输血后肝炎: AL 患者在治疗中多有输血史，输血后丙肝多在首次输血后16～60d 出现。
(3) 感染: 感染是白血病化疗骨髓抑制期的主要合并疾病，感染时内毒素除直接引起肝细胞坏死外，还能激活枯否细胞、释放炎症介质( 如TNF) ，诱导中性粒细胞释放细胞内溶酶体的酶，损伤血管内皮细胞，从而激活凝血系统，在肝窦内发生DIC，导致肝的微循环障碍，因而引起肝功能受损。
药物性肝损害的治疗
首先，对导致肝损害的可疑药物在允许的情况下应立即停用或调整给药方案。
其次，加强支持治疗。卧床休息，避免体力活动，加强营养，补充各种维生素及微量元素，同时注意维持水、电解质及酸碱平衡，以加强药物排泄。
第三，当患者出现血清转氨酶增高或血浆白蛋白降低、胆汁淤积等肝功能损害征象时，可酌情给予保肝退黄药。可选择的治疗药物有抗氧化剂( 促进反应性代谢产物的清除) 、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂。如肌苷、葡醛内酯、多烯磷脂酰胆碱、门冬氨酸钾镁、硫普罗宁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、中药茵栀黄注射液及其他中药等，以及静脉输注血浆、白蛋白等。用药应尽量精简，避免加重肝脏负担。
其四，如发生急性肝功能衰竭，其治疗原则基本同暴发性肝炎，即维持水、电解质及热量平衡，促进肝细胞再生( 如静脉输注鲜血及蛋白、胰高糖素、胰岛素疗法、促肝细胞生长素、前列腺素E、补充生理性代谢物质ATP、辅酶A 等) ，改善微循环，控制出血，纠正氨基酸代谢紊乱，预防及控制继发性感染、脑水肿、肾功能不全等。重症患者可用人工肝装置或人工肾，必要时行肝移植手术。
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