孟德尔随机化研究提示LDL-C也不是越低越好！

大量证据证明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是冠心病的重要致病因素。但就预防冠心病的有效性和安全性而言，目前尚不能确定最佳的LDL-C水平。

虽然中国血脂异常管理指南建议超高危患者LDL-C应<1.4 mmol/L，极高危心血管患者LDL-C应<1.8 mmol/L，最近的临床试验还发现，当LDL-C水平降低到0.6~0.8 mmol/L的较低水平时，临床获益更大。

4月11日，阜外医院顾东风、鲁向锋团队发表的一项孟德尔随机化研究提示，LDL-C与冠心病风险之间为线性关系，LDL-C水平越低，冠心病风险也越低。但当LDL-C水平<1.8 mmol/L时，较低的LDL-C水平可能会增加脑出血和痴呆风险。

该研究从英国生物样本库和China-PAR项目中分别纳入35.3万人和4.1万人，采用线性和非线性孟德尔随机化分析评估LDL-C与冠心病、全因死亡、安全性事件（包括脑出血、糖尿病、癌症、非心血管死亡、痴呆）之间的因果关联。

线性孟德尔随机化分析显示，LDL-C与冠心病风险呈正相关。在两个队列中，LDL-C每升高1 mmol/L，冠心病风险分别增加75%和106%。

作者指出，当英国人LDL-C水平高于1.3 mmol/L，中国人高于0.5 mmol/L时，若能实现持续、终生较低的LDL-C水平，可以降低心血管疾病风险，是“低一点，好一点”。

而且，与短期较低的LDL-C相比，长期保持LDL-C较低者，冠心病事件风险更低。

但研究发现，当LDL-C水平低于指南推荐的1.8 mmol/L时，LDL-C越低，不良事件发生风险越高。在英国人中，当LDL-C<1.8 mmol/L时，LDL-C水平每升高1 mg/dl ，脑出血和痴呆风险分别降低28%和25%。中国人中未发现类似关联。

之前，IMPROVE-IT试验发现，与LDL-C较高的患者相比，LDL-C水平低于0.77 mmol/L的患者在6年间安全性相似。

作者认为，先前大多数关于低LDL-C水平与不良事件之间关系的研究使用的是随机化后的亚组分析，易受混杂因素的影响，这些研究的安全性事件发生率较低，治疗持续时间也相对较短。而使用孟德尔随机化研究基于两个大型前瞻性队列，长时间随访（英国10年，中国），表明了LDL-C水平与出血性中风呈负相关。

研究也显示，在LDL-C>1.3 mmol/L的英国队列和LDL-C>0.5 mmol/L的中国队列中，LDL-C与全因死亡无关。

研究也发现，全因死亡与基因相关的LDL-C水平没有明显关系，而之前的观察性研究表明存在负相关或U型关联。作者认为这是观察性研究所发现的是存在混杂或反向因果关系，即虚弱和患病降低了胆固醇，而非胆固醇降低导致了风险增加。

作者表示，与传统的观察性研究相比，孟德尔随机化分析不容易受到混杂因素和反向因果关系的影响。在调整潜在的混杂因素之前和之后，结果是相似的。

来源：

[1] Efficacy and safety of low levels of low-density lipoprotein cholesterol: trans-ancestry linear and non-linear Mendelian randomization analyses. Eur J Prev Cardiol, 11 April 2023

[2] 来源：中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）.

中国循环杂志. 2023;38(3): 237-271.DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2023.03.001