临床热点：多发性骨髓瘤治疗目标之争
2012-04-10 田磊磊 医学论坛网
导语 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性疾病，其生物学异质性强，临床治疗差异明显。治疗中完全缓解如何定义？对于MM是控制还是治愈？中国医学科学院血液病医院邹德慧医生对MM治疗中的相关争议进行了综述分析，先摘录如下，以飨读者。
导语
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性疾病，其生物学异质性强，临床治疗差异明显。治疗中完全缓解如何定义？对于MM是控制还是治愈？中国医学科学院血液病医院邹德慧医生对MM治疗中的相关争议进行了综述分析，先摘录如下，以飨读者。
多发性骨髓瘤治疗目标争论
作者：中国医学科学院血液病医院 邹德慧
多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性克隆性疾病。传统化疗的总体治疗反应率约50%~60%，仅有＜5%的患者能获得完全缓解（CR）。因此，传统化疗的治疗目的是控制和缓解病情。近年来，随着自体造血干细胞移植(AHSCT)的应用、新药（沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等）治疗的进展以及在年轻患者中这两种治疗的结合，MM患者获得了前所未有的高比例非常好的部分缓解率（VGPR）和CR率。
争论1：在新治疗时代如何认识CR？
背景
资料表明，无论采用传统化疗、AHSCT或新药治疗，MM患者获得CR或至少≥VGPR的治疗反应与其长期疗效，包括无进展生存（PFS）和（或）总生存（OS），密切相关。
但是，对于MM的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得CR，从而转化为延长PFS和（或）OS？获得CR是否是治疗的终点？回答这些问题，我们需要认识目前CR的定义以及CR与长期疗效的相关性。
CR的定义
目前，MM患者CR的定义是单克隆蛋白免疫固定电泳检测阴性以及骨髓中浆细胞比例＜5%。但这一定义远不能反映疾病控制的最佳状态。采用严格CR（sCR，血清游离轻链比值正常和免疫组化无克隆型浆细胞）标准已证实，多数CR的患者存在残留瘤细胞。多参数流式细胞和反转录聚合酶链式反应检测证实的缓解分别为免疫表型和分子生物学缓解。已有研究显示，符合这两种缓解标准的患者可获得更佳的长期疗效。由于MM有骨髓不均一侵犯和髓外侵犯的特性，影像学检查如磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET-CT）能更好反映全身性缓解状况，也被证实与预后相关。
CR与长期疗效的相关性
治疗反应深度是MM长期疗效的重要预测因素。
传统治疗时代，仅有＜5%的患者获得CR。在这些患者中，治疗反应深度明显提高，并显示出CR与生存相关的优势，转化为延长的PFS和OS。然而在新的治疗时代，多数患者能够获得CR的治疗反应，但这一疗效判断标准已不能高度特异性地反映治疗反应深度。
美国阿肯色大学各阶段TT（Total Therapy）研究的结果显示，患者取得CR是进一步获得长期生存的关键步骤，但并非足够，特别是对高危患者。尽管高危患者同样可获得高CR率，但易短期内复发并耐药。只有获得持续CR超过3年的患者，OS明显优于未获得CR以及获得CR后3年内复发/进展的患者。
因此，MM患者治疗获得CR可能仅反映肿瘤负荷一定程度的消减，而并非完全清除瘤细胞克隆，因而难以预测长期生存甚至治愈。
CR与疾病生物学特性
CR或治疗反应深度在一定程度上反映疾病生物学。美国阿肯色大学前期的TT研究表明，获得CR对长期生存获益的预测仅仅限于基因表达谱（GEP）检测高危的患者，而对于约85%比例的低危患者，CR与生存无明显的相关性。特别是之前存在意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）表现和GEP检测为MGUS样基因的患者，即使接受强烈的治疗方案也难以获得CR；同时，研究并未显示此类患者获得CR与提高生存相关。
观点
并非在所有MM患者中，CR均与生存相关。CR与疗效相关性的争议性体现了该标准的不足和局限性。
争论2：控制还是治愈？
背景
基于MM疾病的异质性，许多学者将MM类比于淋巴瘤模式。低危的MM类似于惰性淋巴瘤，现今的治疗难以完全清除瘤细胞克隆而不可治愈，但疾病可以长期控制；而中危和高危MM则类似于侵袭性和高度侵袭性淋巴瘤，对于治疗更加敏感而存在治愈的可能性。由此进一步引发对MM治疗目的新的争论：控制还是治愈？对治疗目的的争论同时影响着治疗策略和强度的选择。
MM治疗现状
相比较十余年前，MM的疗效有了显著提高，新药治疗时代的中位生存时间在老年和年轻患者分别达到了4~6年和8~10年。
研究初步显示，硼替佐米等新药有可能克服许多传统不良预后因素，如肾功能损伤、高β2微球蛋白水平、13q-和t（4；14）等。但是，大多数患者仍会经历多次复发而最终耐药，尚难以达到维持慢性状态的真正“长期控制”。而沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等新药的长期巩固/维持或再治疗也明显地增加了毒副作用，影响患者生存质量（QoL）。同时，对于真正高危患者，目前治疗虽明显提高治疗反应和CR率，但易短期内复发并耐药，难以获得长期生存。
MM仍然被认为是不可“治愈”的疾病。首先报道的有可能治愈MM的方法是异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。不同于多数其他类型的血液系统肿瘤，MM中位发病年龄超过60岁，因而传统清髓性预处理方案后的移植相关死亡率（TRM）高达约40%,严重限制了其应用，且多个研究的长期随访仍未显示出生存平台。减低剂量预处理（RIC） /非清髓性移植（NMT）已取代经典清髓性Allo-HSCT，使MM这一中老年疾病的TRM明显降低，但因复发率增高，PFS和OS并未见明显改善。
传统化疗后AHSCT治疗有3%~10%的患者超过10年仍然保持CR，被认为“临床治愈”。然而，目前这一疗效仅限于很少的患者群体。
基于生物学特性的治疗策略
针对于MM存在的两种生物学特征和治疗现状，以美国梅奥医院（Mayo Clinic）为代表的许多研究组织提出了分层治疗的策略。分层治疗一方面依据年龄和合并症，另一方面根据危险度分层。
分层治疗将低危患者看作惰性疾病难以“治愈”。由于其对每一种治疗均能维持较长的治疗反应期，临床治疗目标可能并不必要获得CR，而选择应用多种方案、序贯治疗使之得到长期、有效“控制”，同时减少毒性和治疗费用。
对于高危、侵袭性表现的MM患者，年轻、合适者应接受强烈的、白血病样的治疗策略，联合多种、有效的治疗药物和方案，尽早达到CR，随后给予强烈的巩固治疗策略（可包含HSCT），以及长期维持治疗。理论上，其目的是尽可能地消除瘤细胞克隆，尽快获得并维持最佳治疗反应，避免残留肿瘤细胞逃逸或获得继发细胞遗传学异常从而产生耐药。
目前该治疗策略的有效性尚未被完全证实，随着新药的开发，这一模式可能随之改变。同时，类似于淋巴瘤，即使我们通过这种模式能够治愈高危患者，也不能盲目推广至低危、惰性的患者，这可能增加毒副作用而没有提高疗效。
然而，我们对分层治疗和治疗目标的认识是存在时限性的，随着新药治疗的进展，这一认识会随之改变。如近期意大利GIMEMA研究和美国阿肯色大学TT3研究的结果显示，采用强烈的策略治疗GEP低危的年轻患者，预期持续4年CR的比例为89%，而“治愈”率预计可达50%，显示其可“治愈”潜能。若长期随访证实该结果，对于年轻低危患者的治疗目标和策略将重新评价。
未来研究方向
总之，以上争论的问题尚远无结论，而针对这些问题的研究将进一步促进对疾病生物学特性的理解以及MM治疗的不断进展。在未来的研究中，我们需要关注以下问题：
1 深入的基因/遗传学研究，以判断CR是否具有亚型分组或危险度分层的特异性，识别药物敏感和耐药个体， 指导临床研究设计。 2 发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应，以避免治疗不足或过度治疗。 3 深入发病和病理机制研究，指导新药和治疗手段的研发。 4 关注临床试验设计，有效平衡疗效和毒性，不断验证和完善分层治疗策略。
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