Diabetes Care：SGLT2抑制剂、胆碱代谢物和心脏代谢疾病的关系

背景：冠心病是动脉粥样硬化性疾病的常见类型之一，其发病率及死亡率呈逐年增长趋势，已成为危害人类健康的主要疾病之一。动脉粥样硬化是冠心病发病的主要病理生理机制，而糖尿病作为动脉粥样硬化的独立危险因子，可通过继发多种机体代谢异常、心肌代谢紊乱与刺激血管平滑肌慢性增生等因素加速冠心病的发生发展。2型糖尿病(T2DM)产生的血糖代谢紊乱可加速冠心病进展，而冠心病又是糖尿病患者的主要死亡原因之一，两者在病程中存在密切联系。如何同时实现有效控制血糖并延缓与治疗慢性心血管并发症，已成为糖尿病治疗领域新的研究热点。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是治疗T2DM的新型口服降糖药物，通过阻断肾近曲小管对葡萄糖的重吸收进而增加尿葡萄糖排泄，从而发挥降糖作用。除用于降糖治疗外，已有大量研究证明该药物同时具有额外的心血管保护效益，并有国外指南推荐T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者使用SGLT2抑制剂治疗，以降低心力衰竭患者住院和死亡风险。

目的:利用孟德尔随机化(MR)研究胆碱代谢物介导钠-葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂在冠状动脉疾病(CAD)和2型糖尿病(T2D)中的因果作用。

研究设计和方法:采用双样本两步MR来确定1)SGLT2抑制剂对CAD和T2D的因果影响;2)总胆碱、磷脂酰胆碱和甘氨酸三种胆碱代谢物对CAD和T2D的因果影响;3)代谢产物的中介作用。SGLT2抑制剂的遗传代理被确定为SLC5A2基因的变体，与基因表达水平和糖化血红蛋白相关。代谢物的汇总统计数据来自英国生物银行，CAD来自CARDIoGRAMplusC4D(冠状动脉疾病全基因组复制和荟萃分析[心电图]+冠状动脉疾病[C4D]遗传学)联盟，T2D来自糖尿病遗传学复制和荟萃分析(图)和FinnGen研究。

结果:SGLT2抑制剂(每1 SD，降低HbA1c 6.75 mmol/mol[1.09%])可降低T2D和CAD的风险(优势比[OR] 0.25 [95% CI 0.12, 0.54]和0.51[0.28,0.94])，并与总胆碱(β 0.39 [95% CI 0.06, 0.72])、磷脂酰胆碱(0.40[0.13,0.67])和甘氨酸(0.34[0.05,0.63])呈正相关。总胆碱(OR 0.78 [95% CI 0.68, 0.89])和磷脂酰胆碱(OR 0.81[0.72, 0.91])与T2D相关但与CAD无关，甘氨酸与CAD相关(OR 0.94[0.91, 0.98])但与T2D无关。中介分析显示，SGLT2抑制剂通过总胆碱(0.91[0.83,0.99])和磷脂酰胆碱(0.93[0.87,0.99])对T2D产生间接影响，中介比例分别为8%和5%，通过甘氨酸(0.98[0.96,1.00])对CAD产生间接影响，中介比例为2%。结果至少在一个独立的数据集中得到了很好的验证。

图1 三种胆碱代谢产物间的遗传相关分析。分析表明胆碱和卵磷脂之间有很高的遗传相关性(遗传相关性，Rg=0。胆碱/磷脂酰胆碱与甘氨酸的遗传相关较低(胆碱与甘氨酸的遗传相关为0.027，P=0.583；卵磷脂与甘氨酸的遗传相关为0.022，P=0.637)。颜色越深，相关性越强。

表1 数据源

表2 SGLT2抑制对2型糖尿病和冠状动脉疾病影响的孟德尔随机评估

结论:我们的研究确定了SGLT2抑制剂在胆碱代谢物中的因果作用。SGLT2抑制剂可能通过不同的胆碱代谢物影响T2D和CAD。

原文出处：Xu M,  Zheng J,  Hou T,et al.SGLT2 Inhibition, Choline Metabolites, and Cardiometabolic Diseases: A Mediation Mendelian Randomization Study.Diabetes Care 2022 Sep 26