AAPS J:用于COVID-19治疗的抗病毒药物总结

2022-01-15 Juling MedSci原创

抗病毒药物的治疗机制一般包括2个方面:阻止病毒竟然宿主细胞;抑制病毒在宿主细胞内复制的各个步骤。

抗病毒药物的治疗机制一般包括2个方面:阻止病毒竟然宿主细胞;抑制病毒在宿主细胞内复制的各个步骤。

阻止病毒进入

COVID-19病毒靶向人体内肺和胃肠道组织细胞中过表达的血管紧张素转换酶(ACE)2受体(图3a)。

冠状病毒表面刺突蛋白的受体结合域(RBD)与感染细胞质膜上的ACE2结合,启动受体介导的内吞作用。

目前正在研究三种策略,以便阻断这种相互作用和消除感染。

首先,可以给予大量可溶性RBD模拟物结合ACE2受体并饱和可用位点,阻止病毒结合并进入宿主细胞(图3b(1))。

其次,还可以给予针对ACE2受体的抗体或单链抗体片段(scFv)来达到类似的目的。

第三种策略通过使用ACE2胞外域直接靶向冠状病毒RBD,以便与刺突蛋白结合。可结晶片段(Fc)区域(抗体的尾部片段)与ACE2细胞表面受体直接结合,再次与病毒的RBD相互作用,可防止其与宿主细胞相互作用并预防感染。

但这些方法的某些方面可能潜在限制其疗效。

首先,天然模拟物、抗体及其片段在血流中的稳定性相对较低,在转移至其主要靶标(肺细胞中的ACE2受体和病毒中的RBD)期间可能会降低其比活度。

目前,我们正在开展利用脂质纳米颗粒通过吸入递送ACE2靶向抗体的实验。其他局限性包括药物可能与ACE2受体或RBD上不竞争或不干扰病毒进入的位点结合。通过增强其对RBD表位的结合亲和力,可以提高此类治疗药物的效力。

靶向病毒复制

与ACE2受体阻滞剂相比,大部分已存在再利用的抗COVID-19药物不与病毒进入宿主细胞相互作用。相反,药物可阻断病毒在细胞内复制的一个或多个步骤(图3c)。

药物可能阻止内吞作用,抑制胞内体成熟和病毒基因组的释放以及病毒蛋白的复制、转录和翻译。

基于siRNA的治疗药物和一些再利用药物也可用于阻止子病毒粒子的形成及其通过胞吐作用从宿主细胞中释放。原创性应用的治疗COVID-19临床试验中各种再利用药物、靶向分子、主要作用机制简述总结见表一。

下面,总结几种再利用和原创性抗病毒药物

瑞德西韦(Remdesivir

Remdesivir是最近发现的核苷酸类似物类新型抗病毒药物,在治疗埃博拉病毒和马尔堡病毒感染方面显示出强效作用。

Remdesivir由吉利德科学公司开发,用于治疗各种RNA病毒引起的病毒性疾病。

该药物对各种单链RNA病毒如尼帕病毒、亨德拉病毒和冠状病毒(包括MERS和SARS-CoV病毒)表现出抗病毒活性。

2020年5月1日,基于表明COVID-19患者快速康复的初步临床数据, FDA批准了remdesivir的紧急使用授权(EUA)。在最近的一项临床试验研究中,确诊为COVID-19感染的患者特许使用remdesivir治疗10天。第1天,患者静脉给予200 mg剂量治疗。然后,继续每日100 mg静脉给药治疗9天。结果显示,53例患者中有36例临床改善(ca.68%)。

在最近的一项研究中,Spinner等人在584例中度COVID-19患者中进行了一项随机和开放标签的remdesivir 3期临床试验(NCT04292730)。所有患者被随机分为三组:197例患者接受10天疗程的remdesivir治疗,199例患者接受5天疗程的remdesivir治疗,200例患者仅接受标准治疗。第1天静脉注射remdesivir 200 mg,随后每日治疗100 mg至整个疗程。初步结果显示,与标准治疗组相比,随机接受5天疗程remdesivir治疗的患者组的临床状态分布更好。

最近,FDA批准了抗病毒药物Veklury(remdesivir),该药物可抑制SARSCoV-2病毒的复制,用于治疗需要住院的COVID-19患者

 

乌米那韦(Umifenovir

Umifenovir是一种以吲哚类为基础的抗病毒药物,在俄罗斯和中国主要用于治疗流感和其他呼吸道疾病。研究发现Umifenovir对寨卡病毒、拉沙病毒和埃博拉病毒等其他类型的RNA和DNA病毒表现出活性。Umifenovir的抗病毒活性可能归因于其芳香残基与病毒糖蛋白的相互作用,后者通过细胞膜参与病毒融合。

在早期报告中,Lian等人对81例COVID-19患者进行了umifenovir的回顾性研究。将所有患者分为对照组36例和umifenovir治疗组45例。治疗后7天,两组均未报告死亡;然而,对照组36例患者中的28例(78%)SARS-CoV-2感染检测结果为阴性,而umifenovir治疗组获得相似数量(45例患者中的33例或73%患者)。

因此,初步结果显示,umifenovir治疗未改善COVID-19患者的结局。

最近,Chen等对200例COVID-19患者进行回顾性队列研究,观察umifenovir(阿比朵尔)联合疏风解毒胶囊治疗2周的效果。对照组患者给予盐酸阿比朵尔胶囊治疗,实验组患者给予盐酸阿比朵尔胶囊和疏风解毒胶囊联合治疗。在参与者实验组中更快地观察到发热消退。胸部CT扫描也显示实验组肺炎症状消退优于对照组。

 

法匹拉韦(Favipiravir

Favipiravir是一种吡嗪类抗病毒药物,在日本主要用于治疗流感。它通过抑制RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)酶的功能发挥作用,RdRp酶是参与病毒基因组转录和复制的蛋白质。

除流感外,还对其治疗埃博拉病毒进行了研究,最近,对其治疗COVID-19进行了评价。

截止本文发表未有结果报道。

 

氯喹(Chloroquine

氯喹是一种氨基喹啉类小分子药物,用于治疗疟疾。氯喹还被重新用于治疗HIV和类风湿性关节炎等其他疾病。这种药物可能对病毒进入和复制的所有步骤具有广泛的抗病毒作用。

最新研究表明,氯喹可抑制血管紧张素转换酶2(ACE2)的糖基化过程(ACE2参与SARS-CoV和SARS-CoV-2病毒的细胞进入机制)。

最近,FDA发布了氯喹治疗COVID-19的紧急使用许可。

 

原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33400058/

Recent Developments on Therapeutic and Diagnostic Approaches for COVID-19

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  1. 2022-01-21 wjl066452

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