EGFR 19del/T790M/C797S顺式突变肺腺癌，成功获益吉非替尼联合奥希替尼

背 景

癌症是世界上导致死亡的主要原因之一，也是限制预期寿命的重要因素。其中，肺癌的发病率高达第二位，新发病例 220 万例（11.4%），死亡病例 180 万例（18.0%）。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的 85%。因此，人们对研究NSCLC发生发展中的功能基因产生了巨大的研究兴趣。

致癌基因激活是非小细胞肺癌（NSCLC）尤其是肺腺癌（LADC）发生发展中的关键一环。这些激活的基因被称为驱动基因，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、HER2、KRAS以及TP53。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议晚期或转移性非小细胞肺癌患者有必要接受基因检测。

超过 60% 的NSCLC表达EGFR，EGFR基因的激活突变发生在 32% 的NSCLC患者中，并已成为抗肿瘤治疗中有意义的靶点。大多数EGFR激活突变（约90%）主要表现为 19 号外显子缺失（19del；约60%）或 21 号外显子L858R点突变（约30%）。这些基因突变会促进NSCLC的进展，并通过激活下游信号通路影响肿瘤细胞的恶性增殖、转移和生存。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼是第一个基于已知分子靶点设计的药物，获得美国食品和药物监督管理局（FDA）批准用于治疗肺癌。然而，其活性仅限于具有EGFR敏感突变的NSCLC亚型。此外，IPASS临床试验表明，第一代EGFR-TKI可以延长患者的无进展生存期（9.5 个月与 6.3 个月），但不能延长总生存期（OS）。

另一方面，奥希替尼是一种第三代EGFR-TKI，对于晚期NSCLC中的EGFR激活突变和EGFR T790M突变具有高度选择性。奥希替尼于 2018 年获批用于晚期EGFR突变NSCLC（伴或不伴T790M突变）的一线治疗选择。一项验证性、随机、开放标签、国际 3 期研究表明，在T790M阳性突变患者（包括患有中枢神经系统[CNS]转移的NSCLC患者）中，与培美曲塞联合含铂化疗相比，奥希替尼的疗效显著升高。

尽管EGFR-TKI的疗效已得到证实，但一些患者会不可避免地产生耐药性。T790M突变是第一代和第二代TKI的主要耐药机制。T790M突变位于EGFR 20 号外显子，这是EGFR抑制剂与ATP结合并发挥作用的位点。尽管奥希替尼可有效针对T790M耐药突变，但如果后续出现C797S突变仍然会引起耐药。EGFR C797S突变会导致奥希替尼的半胱氨酸结合位点遭到破坏，约占奥希替尼耐药机制的 40%。

既往研究表明，明确C797S变异类型可以预测后续治疗的反应。携带EGFR T790M敏感突变和C797S突变的NSCLC患者，对第三代EGFR-TKI具有耐药性，但对第一代联合第三代TKI的方案敏感。如果为C797S顺式，EGFR-TKI单药或与其它EGFR-TKI联合使用均不能起到抑制作用。因此，为了获得更有效的临床疗效，需要了解相应的耐药机制并加强治疗方案的开发。

本文介绍了一名携带EGFR 19del、TP53 C124Lfs*25、EGFR T790M和C797S突变的患者，其中EGFR C797S（顺式）具有与EGFR T790M（VAF：96.79%）相同的等位基因频率。治疗的时间表如图1A所示。与既往研究不同，吉非替尼和奥希替尼联合治疗为患者带来了最佳治疗结果。

▲图1 患者治疗时间线（A）和治疗前后的影像学结果（B）

病 例

患者男，25 岁，因发烧、咳嗽和胸闷症状于 2017 年 5 月就诊蚌埠医科大学附属第一医院。患者无吸烟史，其他医院的CT检查显示右肺下叶有一 28mm×29mm 的肿块，并转移至右肺、右胸膜、右肺门和纵隔淋巴结（图1B）。CT引导下经皮肺穿刺证实为携带EGFR 19del的LADC（肺腺癌）。免疫组织化学（IHC）染色显示肌酸激酶（CK）和甲状腺转录因子（TIF）呈阳性。该患者确诊为IIIA期 LADC，且携带EGFR 19del（cT3N2M0）。初步诊断后给予吉非替尼（每天 250 mg）作为一线治疗。患者对治疗有显著反应，并在 14 个月内保持稳定，如图1C、1D所示。2018 年 8 月 21 日，患者复查发现原发肺部病变扩大并进展（图1E），研究人员认为对吉非替尼产生了耐药性。然而，对血液样本的第二次基因检测表明，没有基因突变。2018 年 10 月至 2018 年 12 月期间，二线治疗选择培美曲塞联合顺铂（3 个周期），后因化疗不良反应继续使用吉非替尼。遗憾的是，患者于 2019 年 4 月 21 日出现疾病进展（图1F）。由于未更换药物治疗，2019 年 6 月 18 日、8 月 19 日、10 月 12 日的CT报告显示，患者病情持续进展（图1G、1H、2A）。

▲图2 治疗后的影像学检查和不良反应

在没有基因检测的情况下，患者于 2019 年 10 月接受奥希替尼作为三线治疗。14 个月后，原发病变部分缓解（图2B、2C）。2020 年 12 月，患者因新发背痛接受检查。胸部和腹部CT扫描显示原发病灶进展（图2C），出现脾肿大、右侧锁骨上淋巴结、左侧颌下淋巴结及右侧腋窝淋巴结肿大；ECT扫描显示存在肺性骨病；这些症状表明疾病进展。2021 年 1 月 23 日给予培美曲塞联合顺铂，随访CT显示原发病灶缩小（图2D）。2021 年 3 月 10 日、4 月 18 日，进行第二、第三周期培美曲塞联合顺铂姑息化疗。2021 年 5 月 23 日，患者因头痛、头晕入院。颅部磁共振成像（MRI）显示出现多发性脑转移，如图2E所示。该患者接受脑转移灶姑息放疗和颅内降压治疗。2021 年 7 月 8 日，颅部MRI显示脑转移瘤无明显变化（图2F）。2021 年 7 月 16 日，胸部CT结果显示，患者原发灶已缩小，但双肺多发转移（图2G）。2021 年 7 月 15 日，进行了基因检测，证明存在EGFR 19del、获得性T790M突变、C797S顺式突变，以及TP53 C124Lfs*25。此时患者首先接受吉非替尼（250 mg，每日一次）联合奥希替尼（80 mg，每日一次）。吉非替尼于 2021 年 9 月底因严重皮疹和甲沟炎而停药（图2H），但继续使用奥希替尼。放疗和联合治疗期间还给予患者贝伐珠单抗治疗（600 mg，每 21 天静脉注射）。

2021 年 10 月 20 日，颅部MRI检查显示脑转移灶消失（图2I）。但肺转移灶无明显变化，原发灶略微增大（图2J）。该患者于 2022 年 6 月 12 日去世。

讨 论

EGFR-TKI的问世彻底改变了晚期NSCLC药物治疗的格局。然而，NSCLC会不可避免地对EGFR-TKI产生耐药。依赖于EGFR的耐药机制包括获得性EGFR突变，例如EGFR T790M、C797S。也有其它文献报道了几种独立于EGFR的耐药机制。

本文报道了一名携带EGFR突变的LADC患者，在接受吉非替尼（第一代 EGFR-TKI）和奥希替尼（第三代EGFR-TKI）治疗后，原先的19del转变为19del/T790M/C797S顺式突变。患者随后接受吉非替尼和奥希替尼联合治疗，三个月后脑转移消失。

近期研究表明，相对于其它EGFR等位基因变异，C797S的出现会影响后续治疗的疗效。先前的体外实验证明，如果是T790M突变合并C797S反式突变，则第一代TKI联合第三代TKI有效。此外，也有研究表明携带EGFR 19Del/T790M/C797S反式突变的LADC对第一代和第三代EGFR-TKI联合治疗敏感。然而，研究中的两例患者分别在联合治疗后 1 个月和 3 个月内病情迅速进展。另一项研究表明，EGFR 19del/T790M/C797S反式突变对厄洛替尼和奥希替尼联合治疗敏感。然而，随着EGFR T790M/C797S顺式突变的出现，患者病情恶化。

本文报告了一个罕见的临床病例，第一代和第三代EGFR-TKI联合治疗取得了显著疗效。与之前研究EGFR T790M合并C797S顺式突变对吉非替尼联合奥希替尼治疗的研究相比，本文患者在持续接受治疗后，脑部病变得到了控制。结合之前的数据，本文研究结果表明，即使T790M和C797S是顺式的，第一代TKI联合第三代EFGR-TKI也是有效的。一旦C797S基因发生改变（顺式变成反式，或者反式变成顺式），可能预示着另一种耐药机制的出现，这可能会导致第一代和第三代TKI组合的失败。因此，需要更多的实验和临床研究来探讨耐药机制和靶向药物，这将为EGFR T790M/C797S突变患者的治疗提供更有前景的治疗选择。

参考文献：

Wang Y, Jiang C, Tang M, Li H, Zhao C, Zhao M, Zhang Y, Li X, Mi J, Shen H, Wang Z, Su F. Effective clinical response of lung adenocarcinoma harboring EGFR 19Del/T790M/in cis-C797S osimertinib to osimertinib and gefitinib combination therapy. Quant Imaging Med Surg. 2023 Aug 1;13(8):5362-5368. doi: 10.21037/qims-22-1269. Epub 2023 May 11. PMID: 37581042; PMCID: PMC10423355.