“老烟枪”不患肺癌的原因找到了！你有没有这种“解毒基因”？

"一天一包烟，快活似神仙”是很多老烟民的现实写照。吸烟或许是为了缓解焦虑和紧张，或许是为了交际以获得群体接纳，又或许是为了寻求刺激以提神心脑，但同时吸烟却会造成躯体依赖性，影响身体健康。直观来说，长期吸烟会诱发肺部细胞DNA突变，进而导致肺癌。虽然70%与吸烟有关的肺癌死亡发生在高龄人群中，但仍有一大部分“老烟枪”未患肺癌，那么这些“幸免于难”的“老烟枪”有何“超能力”呢？Nature子刊一项最新研究将为我们揭晓答案。

长期吸烟却不患肺癌

源于限制基因突变的能力

2022年4月11日，美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院研究团队在Nature Genetics发表题为“Single-cellanalysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relationto aging and smoking”的研究成果。研究发现，一些长期吸烟者可能具有某种限制DNA突变的强大能力，保护其不患肺癌。

图1 研究结果（图源：[1]）

吸烟者患肺癌的风险取决于吸烟剂量，但尚不清楚这种增加的风险是否取决于正常肺细胞中体细胞突变积累率的增加。在此项研究中，研究人员使用单细胞多重置换扩增（Single Cell Multiplex Displacement Amplification，SCMDA）技术对从14名11至86岁从不吸烟者和19名44至81岁吸烟者（吸烟均量为116包年）中收集的支气管镜检查的肺细胞进行检测，并生成了支气管基底细胞（Proximal Bronchial Basal Cells，PBBCs）的单细胞全基因组体细胞突变谱，定量分析由渐进年龄和终生接触烟草烟雾引起的单个支气管上皮细胞的突变负荷，以剖析这两个关键致癌因素的各自影响。

结果发现

1、从不吸烟者PBBCs的累计突变随年龄增长而增加；

2、吸烟者PBBCs的累计突变也随年龄增长而增加，但突变速度显著增加；

3、PBBCs细胞突变数量随着吸烟剂量的增加呈直线增高趋势，从而使患肺癌的风险也在显著增加。令人意外的是，当吸烟量达到23包年后，没有观察到突变率的进一步增加；

4、吸烟最多的人并不一定有最高的突变负荷，内在因素如通过提高DNA修复的准确性或通过对烟草烟雾的解毒来减少DNA损伤，从而抑制突变积累，降低肺癌风险。

注：包年是一种衡量一个人长期吸烟量的方法。它的计算方法是将每天吸烟的包数乘以该人吸烟的年数。例如，1包年等于每天抽1包，持续1年，或每天2包，持续半年，以此类推。

此项研究的主导者Jan Vijg博士表示：“PBBCs可以存活数年，甚至数十年，因此会随着年龄增长和吸烟积累突变。在所有的肺细胞类型中，肺上皮细胞是最容易癌变的。出现在吸烟多的人身上的基因突变抑制现象，为我们的研发指明了新方向。开发一种可以测量个体DNA修复能力或解毒能力的新型检测方法，可能会为评估个体患肺癌的风险提供一种新途径。”

吸烟危害的器官

肺部首当其冲

《中国吸烟危害健康报告》》指出吸烟成瘾是一种慢性疾病，称为烟草依赖。虽然不是所有吸烟者都会产生烟草依赖，但吸烟者一旦发展为烟草依赖者则很难戒除，而长期吸烟对肺部有巨大危害。

1肺癌

烟草中含有超过100种可致癌物质，烟草烟雾中则有超过70种[2]。流行病学研究表明，肺癌发生、发展是遗传与环境相互作用的结果，其中吸烟仍然是最大的危险因素。WHO在世界无烟日宣传中提到，每年大约120万人死于吸烟所致的肺癌；与不吸烟者相比，吸烟者有高达22倍的风险更易患上肺癌[3]。

不吸烟的人患肺癌，很大一部分是因为长期暴露于烟草污染的环境中。在家或在工作场所接触二手烟的非吸烟者，发生肺癌的风险增加了30%。世界范围内超过50%的女性都暴露于环境烟草烟雾（Environmental Tobacco Smoke，ETS）之下，无论是病例对照研究还是队列研究，ETS与女性肺癌关系的暴露剂量反应表明，大剂量暴露于ETS特别是暴露于ETS超过20年，是ETS导致女性肺癌的主要风险决定因素[4]。

2 慢性呼吸系统疾病 

烟草烟雾是一种有毒微粒，含有尼古丁等化学物质，具有活性氧化剂作用，到达气体交换区后可诱导炎症，具有基因毒性作用，诱导上皮细胞以及内皮细胞激活，引起炎性细胞因子和趋化因子的分泌，再次招募免疫细胞到肺间隔区域包括肺小气道、肺大气道和肺实质，导致巨噬细胞和成纤维细胞的激活，最终导致肺间质纤维化，引起一系列慢性呼吸系统疾病[5]。

吸烟是慢性阻塞性肺病的主要原因，慢性阻塞性肺疾病指充满脓液的黏液在肺部积聚，导致痛苦的咳嗽和呼吸困难。由于烟草烟雾可显著减缓肺部发育，因此年轻时便开始吸烟的人罹患慢性阻塞性肺病的风险尤其高。烟草还会加剧哮喘，而哮喘会限制活动并导致残疾。尽早戒烟是减缓慢性阻塞性肺病发展和改善哮喘症状的最有效治疗方法。

3 肺结核 

肺结核是累及呼吸系统的慢性传染性疾病，常见的临床症状如发热、咳嗽、咳痰、乏力、消瘦、呼吸困难、胸痛、咯血等会引起患者生活质量的下降和社会行为能力的减退。吸烟会导致结核分枝杆菌感染，这种感染与吸烟年限、吸烟强度呈明显相关性。二手烟暴露也会增加结合结核分枝杆菌感染及肺结核发病的风险。

吸烟增加结核分支杆菌感染及结核病发病风险的机制暂不明确，有学者认为吸入烟雾可引起呼吸上皮细胞纤毛受损，影响呼吸系统对结核分枝杆菌的清除从而导致结核分枝杆菌感染。也可能与香烟烟雾提取物引起支气管肺泡炎症、调节免疫分子的表达有关[6]。但吸烟会增加肺结核患者的传染性，加重社会负担却是不争的事实。

众所周知，吸烟对健康具有负面影响，但抱有侥幸心理，赌自己有“解毒基因”的人不在少数。更有部分人选择性忽视，以少数“幸存者”为例解释吸烟的合理性，却忽略了更多因为吸烟而失去健康甚至失去生命的案例。人生短短几十年，要质量、数量还是二者得兼，选择权就在您的手里！

参考资料：

[1]Huang Z, Sun S, Lee M, et al. Single-cell analysis of somaticmutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking. Nat Genet. 2022 Apr;54(4):492-498. doi: 10.1038/s41588-022-01035-w. Epub 2022Apr 11. PMID: 35410377.

[2]本刊编辑部.无烟生活健康中国[J].中华全科医学,2022,20(03):374.

[3]Varghese C, Troisi G, Schotte K, et al. World No Tobacco Day 2019 puts the spotlight on lung health. J Thorac Dis. 2019 Jun;11(6):2639-2642. doi:10.21037/jtd.2019.06.38. PMID: 31372300; PMCID: PMC6626780.

[4]Ni X, Xu N, Wang Q. Meta-Analysis and Systematic Review in Environmental Tobacco Smoke Risk of Female Lung Cancer by Research Type. Int J Environ Res Public Health. 2018 Jun27;15(7):1348. doi: 10.3390/ijerph15071348. PMID: 29954105; PMCID: PMC6068922.

[5]Checa M, Hagood JS, Velazquez-Cruz R, et al. Cigarette Smoke Enhances the Expression of Profibrotic Molecules in Alveolar Epithelial Cells. PLoS One. 2016 Mar 2;11(3):e0150383. doi: 10.1371/journal.pone.0150383. PMID: 26934369;PMCID: PMC4775036.

[6]Gleeson LE, O'Leary SM, Ryan D, et al. Cigarette Smoking Impairs the Bioenergetic Immune Response to Mycobacterium tuberculosis Infection. Am JRespir Cell Mol Biol. 2018 Nov;59(5):572-579. doi: 10.1165/rcmb.2018-0162OC.PMID: 29944387.