非小细胞肺癌靶向治疗进展
2019-09-05 高欣玥 健康界
中国肿瘤学大会在山水之城·美丽之地重庆召开，本次大会的主题是：肿瘤防治，赢在整合。本次会议吸引了来自全国各地的30000余名肿瘤医学界精英共聚首，针对肿瘤预防、诊断、治疗和康复等临床和研究热点，展开广泛交流和学术探讨。会议期间，中山大学肿瘤防治中心的张力教授对非小细胞肺癌靶向治疗的进展进行了总结
中国肿瘤学大会在山水之城·美丽之地重庆召开，本次大会的主题是：肿瘤防治，赢在整合。本次会议吸引了来自全国各地的30000余名肿瘤医学界精英共聚首，针对肿瘤预防、诊断、治疗和康复等临床和研究热点，展开广泛交流和学术探讨。会议期间，中山大学肿瘤防治中心的张力教授对非小细胞肺癌靶向治疗的进展进行了总结，详情如下：
靶向EGFR
目前EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗有三代靶向药物可以选择。近年来该靶点的在联合治疗方面得到突破，靶向治疗单药难以解决问题时，可联合化疗药物进行治疗。2019年ASCO大会上公布出一项靶向治疗联合化疗的临床研究，通过评估吉非替尼联合卡铂对比单用吉非替尼的方式，最终得出无论是患者无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）吉非替尼联合卡铂方案相较单药方案获益更大。
其次，ASCO已经连续两年对抗血管生成药物的联合治疗RELAY研究进行了报道。RELAY研究是一项全球随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，评估了Ramucirumab/安慰剂联合厄洛替尼一线治疗既往未接受治疗的Ⅳ期EGFR突变的非小细胞肺癌患者。结果显示，厄洛替尼基础上加上Ramucirumab，中位PFS从12.4个月延长至19.4个月（P＜0.0001）。因此目前EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌已经进入了联合治疗时代，而联合治疗现在面临的问题是如何进行方案的选择。
靶向ALK
ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗同样也有三代靶向药物可以选择，2019年ASCO报告的研究主要是阿来替尼的两个周期性研究。
J-ALEX研究的数据更新
ALK阳性患者因为存在ALK基因重排，导致ALK融合蛋白组成性的活化表达，而EML4是ALK基因最常见的融合伴侣，目前临床中至少发现了15种EML4-ALK融合变体。ALEX研究是在既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者中，对比了阿来替尼和克唑替尼的疗效和安全性。目前更新的数据显示，该研究的FPS达到了34.1个月。如果一个靶向治疗的患者中位生存期已达到34个月无进展，那么可以说已经接近与乳腺癌相近的治疗效果。同时，ALEX研究也发现了新ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的治疗模式。在肺癌疾病进展过程中，超过三分之一的患者会出现脑转移。脑转移可分为有症状和无症状两类，由于化疗药物很难通过血脑屏障，目前有症状的脑转移患者仍以放疗为主。而阿来替尼可以穿透血脑屏障，从结构上避免了药物从脑部被排出，使得脑-血浆药物浓度比率提升，从未提升脑转移病人的疗效。而ALEX研究中使用循环DNA（cfDNA）作为阿来替尼治疗晚期ALK+NSCLC患者的预后标志物，无论cfDNA数值高低，阿来替尼的效果均优于其他药物。因此可以理解为cfDNA的数值代表了肿瘤负荷的大小，肿瘤负荷与克唑替尼疗效呈现负相关性。该研究结果显示，阿来替尼有可能逐渐替代一代和二代靶向药物成为一线治疗药物。
布加替尼研究
布加替尼是一种二代ALK-TKI药物，主要用于面对临床出现接受2个ALK抑制剂后仍失败的患者。目前研究表明，对于使用过至少一个二代ALK抑制剂的患者，布加替尼的客观缓解率（ORR）为40%；而使用过至少2个ALK抑制剂的患者，布加替尼的客观缓解率可达50%。这与EGFR突变有所区别，EGFR-TKI1代使用失败后，2代药物基本没有作用。但ALK抑制剂1代使用失败后仍可用2代抑制剂，即使2代抑制剂使用失败后仍可用另一种二代抑制剂治疗，临床仍有比较好的效果。
靶向ROS1
临床中，洛普替尼是ROS1阳性非小细胞肺癌的标准治疗。洛普替尼是新一代的ROS1/TRK/ALK-TKI。临床前研究显示，洛普替尼对所有已知的ROS1融合阳性耐药突变均具有强大的激酶抑制活性。2019年ASCO公布的关于洛普替尼研究进展显示洛普替尼对于尚未接触过任何治疗的初治病人ORR可达到82%。而且对于克唑替尼治疗失败的病人仍有55%的客观缓解率，因此对于克唑替尼治疗失败的ROS1患者已经可以进行二线治疗。
靶向C-MET Ex14突变
C-MET exon14跳跃突变是肺癌较常见的驱动基因突变，其中部分亚型患者可能存在原发耐药。MET- TKI药物对这类患者有效，但客观缓解率较低，且最初治疗获益的患者也会产生获得性耐药。2019年ASCO大会公布了Capmatinib（卡马替尼）的临床实验结果，卡马替尼是一种高效且有高选择性的MET 抑制剂。GEOMETRY mono-1研究数据显示，对于接受过1、2线治疗的MET exon14跳跃突变非小细胞肺癌患者，卡马替尼显示出的客观缓解率（ORR）可达50%以上，且毒性反应可控。
此外，会上同样公布了Tepotinib的一期临床实验数据。Tepotinib是一种高选择性MET抑制剂，适用于体液活检LBx或组织活检（TBx）发现MET ex14突变的非小细胞肺癌患者。截止至数据公布，总体来看Tepotinib在一线、二线甚至三线使用中的客观有效率均超过50%。
靶向RET
RET融合在非小细胞肺癌患者中发生率约为1%~2%，在EGFR/ALK/KRAS阴性肺腺癌患者中发生频率约16%。RET重排多见于年轻、不吸烟、肺腺癌患者，并且RET融合肺癌较ALK和EGFR阳性患者肿瘤分化程度低，更易出现转移。此前，RET融合的治疗方法以抗血管生成为主，如索拉非尼等，但这类药物效果并不理想，客观缓解率仅40%左右。但2019ASCO上出现了一匹黑马：BLU-667。I期临床数据显示：针对RET突变或者融合的肿瘤患者，BLU-667的有效率高达71%，且副作用比较小，大部分副作用都很轻微。目前BLU-667的国内实验由中山大学肿瘤医院的徐瑞华教授牵头进行。
靶向EGFR EX20插入突变
临床中通常提到的EFGR突变基本上指的是19、21外显子基因突变，而20外显子（EX20）基因突变是一种少数的非经典突变，目前对于EGFR-EX20的治疗主要以二代阿卡替你为主。2019ASCO大会上公布了TAK-788研究结果，TAK788是一种EGFR/表皮生长因子受体2抑制剂，其I/II期临床研究结果显示：TAK-788对EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者有效，不良反应与其他EGFR TKI近似，已确认的客观缓解率（ORR）为43%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。
靶向Ras
K-Ras基因突变是非小细胞肺癌的的重要靶点，在非小细胞肺癌中突变率约为13%。遗传和生物化学研究证明，KRAS依赖性信号传导在调节癌细胞生长、增殖、侵袭和转移中具有重要作用。但因为KRAS在结构上缺乏让小分子或药物结合的靶点，近几年来寻找其靶向药物方面没有很大的突破，KRAS被广泛认为是一个“不可成药”的靶点。直至今年，ASCO大会上公布的AMG510是目前唯一的靶向KRAS G12C突变体的小分子络氨酸激酶抑制剂。AMG510的进行的是I期爬坡试验，实验仅入组了10名患者，截止至数据公布入组患者的客观有效率可达50%。但K-Ras基因突变在西方人群中占比较东方人群高，因此该药物目前尚无在中国的实验计划。
驱动基因阳性肺癌靶向治疗
近年来驱动基因阳性肺癌治疗越发细化，病因未知的患者逐渐减少。图中红色标注的为2019年更新的驱动基因靶点及治疗药物。我们期待这些新靶点的靶向药物将来源源不断的进入到中国。
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