Nat. Neurosci：保护脑发育DNA损伤蛋白是肿瘤抑制基因
2012-04-25 Beyond 生物谷
圣犹大儿童研究医院的科学家发现，蛋白质TopBP1是防止大脑早期形成过程中DNA损伤积累是不可或缺的，但最新研究发现蛋白质TopBP1也可能作为一种肿瘤抑制基因。 研究人员发现发育中的大脑细胞需要TopBP1来防止DNA链被破坏。研究者也发现干细胞和未成熟的细胞大脑发育起始阶段，比祖细胞对未修复的DNA损伤更为敏感。虽然祖细胞比干细胞发育更先进，但祖细胞仍保留成为一类神经元的能力。 这种DNA
圣犹大儿童研究医院的科学家发现，蛋白质TopBP1是防止大脑早期形成过程中DNA损伤积累是不可或缺的，但最新研究发现蛋白质TopBP1也可能作为一种肿瘤抑制基因。
研究人员发现发育中的大脑细胞需要TopBP1来防止DNA链被破坏。研究者也发现干细胞和未成熟的细胞大脑发育起始阶段，比祖细胞对未修复的DNA损伤更为敏感。虽然祖细胞比干细胞发育更先进，但祖细胞仍保留成为一类神经元的能力。
这种DNA链断裂具有很大的潜力，创造突变，推对正常细胞恶性肿瘤，说：” 圣裘德遗传学系成员Peter McKinnon博士说：当我们选择性地敲除小鼠TopBP1，我们所看到DNA损伤的量表明TopBP1可能是一种肿瘤抑制基因。
研究论文发表在4月22日的Nature Neuroscience杂志上。McKinnon感兴趣于DNA修复系统包括酶ATM和ATR，DNA修复系统与癌症、神经退行性疾病有关。
TopBP1被称为激活的ATR。其他研究人员以前的实验室研究也表明激活TopBP1对DNA复制和细胞增殖不可或缺。然而这项研究表明：情况并非如此，在关闭TopBP1基因后，小鼠大脑胚胎祖细胞也能不断分裂。
McKinnon说：我们发现TopBP1不是机械复制的根本所需，TopBP1的作用是监察DNA损伤。该研究结果便于我们洞察正常大脑发育、DNA损伤修复机制及癌症生物学
在这项研究中，研究人员跟踪研究小鼠发育大脑的不同阶段中TopBP1的缺失对祖细胞的影响。当蛋白质在早期祖细胞中被敲除，其损害是最严重的。这些迅速分裂的细胞对下一代祖细产生影响，参与记忆、视觉、运动和感觉皮质结构。当TopBP1在早期祖细胞中被沉默时，大脑皮层就不会发育发展。
研究人员使用低剂量辐射后发现早期祖细胞比产生一两天后的祖细胞对DNA链断裂更敏感。研究人员指出：新生祖细胞的DNA损伤的可能性有不同的门槛（阈值）。
McKinnon说：这些结果表明TopBP1对维持基因组的完整性起着至关重要的作用。虽然TopBP1并不是负责修复损坏的DNA链的唯一蛋白质，但这项研究表明TopBP1起着非常独特的作用。当研究人员关闭小鼠发育皮层中另外两个重要的修复因子--蛋白质Lig4和XRCC1时，比TopBP1缺失时所造成的严重缺陷要少得多。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1038/nn.3097
PMC:
PMID:
Neurogenesis requires TopBP1 to prevent catastrophic replicative DNA damage in early progenitors
Youngsoo Lee Sachin Katyal Susanna M Downing Jingfeng Zhao Helen R Russell Peter J McKinnon
The rapid proliferation of progenitors during neurogenesis requires a stringent genomic maintenance program to ensure transmission of genetic fidelity. However the essential factors that govern neural progenitor genome integrity are unknown. Here we report that conditional inactivation of mouse TopBP1, a protein linked to DNA replication, and a key activator of the DNA damage response kinase ATR (ataxia telangiectasia and rad3-related) is critical for maintenance of early-born neural progenitors. During cortical development TopBP1 prevented replication-associated DNA damage in Emx1-progenitors which otherwise resulted in profound tissue ablation. Notably, disrupted neurogenesis in TopBP1-depleted tissues was substantially rescued by inactivation of p53 but not of ATM. Our data establish that TopBP1 is essential for preventing replication-associated DNA strand breaks, but is not essential per se for DNA replication. Thus, TopBP1 is crucial for maintaining genome integrity in the early progenitors that drive neurogenesis.
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