盘点2023｜徐惠绵教授：2023年度胃癌领域研究进展

盘点2023胃癌领域进展

胃癌是我国发病率和死亡率较高的主要恶性肿瘤，每年全球新发病例中，近50%发生在中国，其中进展期胃癌占80%以上，因此，胃癌早期筛查及规范化诊疗是提高生存率和治愈率的关键。随着临床与转化研究的进展，ASCO、ESMO等国际指南的更新，全球研究者在胃癌精准化诊断、药物治疗及微创外科等领域均取得了重大研究成果，现将2023年度胃癌领域主要研究进展进行梳理和盘点。

1 胃癌指南与共识的制定与更新

除NCCN、CSCO等指南的常规更新外，我国胃癌领域专家于2023年共发布了10余部中国专家共识，涉及胃癌早筛技术、分子病理、液体活检（MRD、CTC）、NGS测序、营养治疗、微创手术及特殊诊疗技术等多个领域，为胃癌早诊早治与规范化诊疗提供了强有力依据，具体如下：

（1）胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023版）

（2）胃癌分子残留病灶检测与临床应用中国专家共识（2023版）

（3）胃癌高通量测序临床应用中国专家共识（2023）

（4）循环肿瘤细胞检测在胃肠道肿瘤诊疗中的应用中国专家共识（2023版）

（5）中国早期胃癌筛查检验技术专家共识（2023版）

（6）胃癌腹膜转移诊治中国专家共识（2023版）

（7）腹腔镜胃癌手术操作指南（2023版）

（8）Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌腔镜手术治疗中国专家共识（2023版）

（9）吲哚菁绿近红外光成像技术在腹腔镜胃癌根治术中应用中国专家共识（2023版）

（10）胃癌患者的营养治疗专家共识（2023版）

2 胃癌靶点与药物研究进展

新靶点及其靶向药物

检测Claudin18.2（CLDN18.2）被CSCO指南新增为2B类证据、Ⅲ级推荐。2023年ESMO会议公布了SPOTLIGHT和GLOW两项Ⅲ期研究数据及结果，均提示CLDN18.2靶向药Zolbetuximab联合化疗可有效提高患者的中位PFS、OS及2年OS。近年来，多种基于CLDN18.2的双抗被成功开发，此外还有靶向CLDN18.2的ADC药物（SYSA1801）、特异性抗CLDN18.2人源化IgG1抗体（TST001）等，展示了靶向CLDN18.2的有效性。

免疫检查点及其抑制剂

AdvanTIG-105研究评估了TIGIT单克隆抗体（ociperlimab）联合替雷利珠单抗在不可切除的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性，并初步证实了其在Ⅳ期G/GEJ癌患者中良好的抗肿瘤活性。另一项Ⅰb期研究评估了信迪利单抗加化疗基础上联合LAG-3单克隆抗体（IBI110）在一线G/GEJ腺癌患者治疗中的安全性、耐受性和有效性，其ORR为88.2%，中位PFS为12.9个月。

3 免疫治疗新进展

晚期胃癌与围术期免疫治疗

针对晚期胃癌的CheckMate-649研究显示，纳武利尤单抗联合化疗对晚期或复发性胃/胃食管（G/GEJ）结合部腺癌患者，可带来OS和PFS获益。2023 ASCO报道了KEYNOTE-859试验在PD-L1 CPS≥1和CPS≥10人群的疗效，帕博利珠单抗联合FP或CAPOX方案都均可改善OS、PFS和ORR。AIO-STO-0417（Moonlight）试验证实了FLOT联合纳武利尤单抗，对胃癌早期疾病控制率、PFS的优势与可行性。2023年ESMO发布了RATIONALE-305研究最终分析结果，无论PD-L1表达水平，替雷利珠单抗联合化疗均能带来OS的显著获益。

近年来，免疫疗法已逐渐成为胃癌围手术期治疗的主要模式。MATTERHORN研究在2023年的中期结果提示，抗PD-L1单抗（度伐利尤）联合FLOT的围术期治疗方案，获得了更高的病理完全缓解（pCR）率。2023 ASCO国内的一项前瞻性、随机Ⅱ期临床研究显示，围术期接受特瑞普利单抗+SOX/XELOX的化免联合治疗组，在肿瘤退缩分级、病理完全缓解率、降期比例等方面均优于单纯化疗组。ATTRACTION-5作为首个评估纳武利尤单抗联合化疗用于pStage III期G/GEJ癌术后辅助治疗的全球多中心III期研究，因其未达到无复发生存率的主要终点，暂不作推荐。

“免疫+靶向+化疗”联合治疗模式

SPACE研究探索了SOX联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼一线治疗晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的方案的可行性。旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为一线治疗方案的KEYNOTE-811研究结果表明，该方案能够将HER-2阳性晚期胃癌患者ORR率提高至74.4%。在围术期方面，DRAGON-IV/AHEAD-G208研究是首个评估围手术期免疫联合抗血管生成和化疗药物治疗可切除胃或胃食管结合部癌的Ⅲ期临床试验，2023年ESMO年会的中期结果显示，应用阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗新辅助治疗3周期后，患者的术后pCR率为18.3%，显著高于对照组。该研究填补了当前全球“靶-免-化”三联疗法的空白。

“去化疗”药物方案的探索

免疫治疗的兴起及其在“靶免联合”、“双免联合”等方案中的应用，促进了胃癌患者去化疗的进展。例如，AIO INTEGA研究评估了伊匹木单抗+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗（伊匹木单抗组）对比FOLFOX+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗（FOLFOX组）在HER2阳性EGA患者中的疗效，FOLFOX组在随访初期具有较高的1年OS率、中位PFS及ORR，但随着随访时间增加，OS曲线出现交叉，中位OS数据更有利于伊匹木单抗组（22.1 vs 23.3个月）。INFINITY研究则针对微卫星高度不稳定（MSI-H）人群，评估了双免疫联合治疗方案（tremelimumab + durvalumab）在这类可切除GAC/GEJAC的新辅助治疗或确定性治疗的活性和安全性。结果表明患者pCR率为60%，主要完全病理缓解（活细胞<10%）率为80%。基于INFINITY研究结果也于2023年纳入NCCN指南，作为MSI-H/dMMR肿瘤的新辅助推荐。

4 诊疗新技术新进展

机器人与单孔腹腔镜

基于CLASS、KLASS等系列研究结果，现阶段胃癌腹腔镜外科的核心争议问题已基本解决，未来新技术将围绕微创机器人、单孔/减孔腔镜等“新微创”理念展开。

2023年初，我国首个比较机器人和腹腔镜胃切除术的大规模多中心队列研究出炉，结果表明机器人胃切除术具有较低的并发症发生率、较少失血量以及更多的淋巴结检出，但两组在术后3年及5年无病生存率差异无统计学意义，证实了机器人胃切除术安全可行。吲哚菁绿（ICG）荧光成像引导淋巴结切除术已被证实可以有效增加腹腔镜胃癌切除术中获取的淋巴结数量。最近的研究表明ICG不仅可以改善机器人胃切除术中淋巴结清扫质量，ICG引导下的机器人手术的淋巴结清扫效率优于传统腹腔镜手术。一篇meta分析结果显示，单孔腹腔镜的安全性和有效性不劣于传统腹腔镜，而且单孔组患者的术中失血和住院时间优于传统组。也有研究结果显示，单孔腹腔镜并没有减少患者的术后疼痛，改善生活质量。最近美国的一项单臂临床研究发现，用达芬奇单孔机器人完成远端胃切除术效果良好。当前，对于经验丰富的术者及高度选择的病例，单孔腹腔镜/机器人手术安全可行。但与传统5孔腹腔镜的非劣效性比较，还需要更有力的循证医学证据支持。

人工智能

现阶段，基于常规影像图片开发的人工智能（AI）模型已被广泛用于胃癌术前诊断分期与转移风险评估，并在病理精确诊断及预后预测等领域体现了极大优势与应用价值。2023年度，AI在协助胃癌诊断中取得了一系列突破性成果。例如在内镜检查方面，研究者开发出可解释的ENDOANGEL-ED智能系统，用于辅助白光内镜检查，该系统在图像和视频测试中均表现出了较高的性能，且内镜医师在ENDOANGEL-ED系统协助下，使早期胃肿瘤诊断准确率由70.61%提高至79.63%。在AI病理诊断方面，李国新/王玮教授团队开发出一款深度学习模型，可基于放射组学特征分析胃癌肿瘤微环境，其结果与免疫组化所描述的微环境特征相一致，从而可无创识别化疗获益人群，并预测免疫治疗效果。此外，程向东教授团队创新性地将AI技术应用于舌象分析及胃癌诊断中，多中心研究表明基于舌象的AI诊断模型可作为胃癌有效且稳定的诊断工具，甚至优于8种血液肿瘤指标的联合，为胃癌精准诊断提供了新思路。

液体活检

液体活检可实时监测肿瘤的动态变化，有效评估疗效和预测预后，并逐步改变癌症检测和治疗的格局。除《胃癌分子残留病灶检测与临床应用专家共识》外，2023年度相继公布了胃癌液体活检领域的数篇重磅研究结果。如在预后评估方面，北京大学肿瘤医院的一项研究表明，无论是在基线、新辅助化疗后或是手术后的II/III期胃癌，ctDNA阴性者预后均优于阳性，其中基线期与新辅助化疗后ctDNA阴性患者的3年OS可分别高达为74%与73%，因此ctDNA可以作为II/III期胃癌预后和新辅助治疗的预测标志物。在评估MRD与胃癌复发方面，徐瑞华教授团队发表了我国首个前瞻性队列研究CALIBRATE-GC结果，证实基于ctDNA的MRD检测可有效预测II/III期胃癌术后、辅助化疗后的复发风险，且将MRD结合组织病理和循环肿瘤特征可更好地实现风险预测。在早期胃癌检出方面，孙益红教授团队在2023 ASCO报道了ASCEND-GASTRIC研究结果，通过采用头对头方式比较液体活检多组学不同标志物检出早期胃癌的性能，结果表明cfDNA甲基化在检测早期胃癌的性能上要优于ctDNA突变或血清肿瘤标志物。

5 小结

2023年，胃癌领域在防筛诊治等各方面均取得了长足进步，尤其是胃癌微创外科与精准免疫治疗，可谓收获与挑战并存。相信随着技术及理念的不断更新，胃癌诊治将突破现有瓶颈，精准诊断治疗将指日可待，使胃癌患者生存获益最大化。