Cell Metab：北京大学韩敬东团队揭示了衰老异质性、轨迹和调节剂

细胞衰老是许多与衰老相关的病理学的基础，但其异质性给研究和靶向衰老细胞带来了挑战。

2024年4月10日，北京大学韩敬东团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Single-cell senescence identification reveals senescence heterogeneity, trajectory, and modulators”的研究论文，该研究创新性地开发了基于机器学习的程序SenCID（Senescent Cell Identification），用于从人体转录组、包括单细胞转录组数据中精确识别衰老细胞，并评估衰老程度。

SenCID 对来自 2个衰老转录组数据集的602个样本进行训练，涵盖30 种细胞类型，确定了六种主要的衰老身份（SID）。不同的SID表现出不同的衰老基线、干性、基因功能和对senolytics的反应。SenCID 能够在正常衰老、慢性疾病和COVID-19下重建衰老轨迹。此外，当应用于单细胞Perturb-seq数据时，SenCID有助于揭示衰老调节剂的层次结构。总体而言，SenCID是细胞衰老精确单细胞分析的重要工具，能够针对衰老细胞进行靶向干预。

细胞衰老是一种永久性细胞周期停滞的状态，由多种类型的应激诱导，包括过度复制、DNA 损伤应激样辐射、氧化应激和癌基因活化。增殖细胞和有丝分裂后细胞（例如，完全分化的细胞）都可以诱导衰老，表现出各种与衰老相关的表型，如核仁大小增加、溶酶体增大和超载以及衰老相关分泌表型 （SASP） 因子的分泌。靶向和杀死衰老细胞的治疗方法，如senolytics，在延长寿命和改善各种疾病方面显示出有希望的结果。

靶向对非衰老细胞的特异性和毒性仍然是目前senolyitc治疗临床应用的一大障碍。错误地靶向静止（细胞暂时停止生长但可逆的状态）或分化细胞作为衰老细胞显然会产生可怕的后果。此外，衰老细胞在某些情况下具有有益作用，这为研究衰老疗法克服有害影响的正确时间和条件带来了更关键的要求。此外，衰老模式因细胞类型、组织和诱导而异。一些抗衰老药物对某些细胞类型有效，但对其他细胞类型无效，提示细胞之间的衰老模式或模式不同，因此迫切需要确定这些差异模式及其特定的调节因子，从而提高治疗效果和特异性。

为了更好地靶向衰老细胞，准确识别不同生物环境中的衰老细胞至关重要。不幸的是，目前还没有单一的标记物是衰老细胞独有的。实验上，SA-β-gal染色细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂（如p16和p21）的表达通常用于表征衰老。虽然这些标记物在大多数生物学环境中识别衰老细胞，但它们并不普遍，因为某些细胞类型在非衰老阶段表达这些标记物。此外，在检测这些标记时，技术问题可能会带来不一致。在转录组水平上，使用具有注释的衰老相关基因 （SRG）的数据库通过统计归一化值来估计细胞衰老的水平或这些基因的排名提供了一些衰老与去分化增殖细胞的粗略估计，并且主要应用于肿瘤组织。然而，这些粗略的估计在正常衰老和组织退化期间的应用仍然有限，因为在这种情况下，静止或分化的细胞占主导地位，而不是增殖的癌细胞。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

随着单细胞转录组测序的进步，用于识别和量化单细胞干性的计算工具对于描述分化树、层次结构及其调控至关重要。同样，在单细胞水平上进行衰老鉴定和定量的稳健指标，克服了高脱落率和异质性，将有助于重建细胞衰老轨迹和调控层次结构。从而更深入地了解衰老。

该研究开发了一个基于机器学习的衰老细胞识别程序（SenCID），该程序在602个样本，30种细胞类型的52个衰老转录组数据集的纲要上进行了训练。SenCID 揭示了不同细胞类型的6种主要衰老特征（SID），这些细胞类型具有重叠但不同的功能偏差和对某些senolytic的敏感性。SenCID在批量和单细胞RNA测序数据上均表现良好，能够在正常衰老和疾病条件下重建单细胞衰老轨迹，并基于单细胞扰动筛选绘制全基因组衰老调节图谱。该研究为衰老领域后续的研究者提供了定量化细胞衰老的算法指标，有助于进一步对衰老机理的探讨，以及探究针对衰老细胞的干预手段。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00088-3