Cell子刊：中山大学林园/梁剑开证实溶瘤病毒可增强树突状细胞疫苗抗肿瘤效果

尽管前景看好，但树突状细胞(DC)疫苗仍然提供有限的临床益处，主要是由于免疫抑制肿瘤微环境(TME)和缺乏肿瘤相关抗原(TAAs)。溶瘤病毒治疗是克服免疫抑制和暴露TAAs的理想策略；因此，它们可以与DC疫苗协同工作。

2023年10月10日，中山大学林园及梁剑开共同通讯在Cell Reports Medicine在线发表题为“Oncolytic virus M1 functions as a bifunctional checkpoint inhibitor to enhance the antitumor activity of DC vaccine”的研究论文，该研究表明溶瘤病毒M1 (OVM)可以通过增加TME中CD8⁺效应T细胞的浸润来增强DC疫苗在不同同源小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤作用。

研究发现肿瘤细胞通过SIRPa-CD47免疫检查点抵抗DC疫苗，而OVM可以下调DC中的SIRPa和肿瘤细胞中的CD47。由于OVM上调DC中的PD-L1, PD-L1阻断与DC疫苗和OVM联合可进一步增强抗肿瘤活性。总体而言，OVM通过靶向SIRPa-CD47轴增强DC疫苗的抗肿瘤效果，SIRPa-CD47轴对DC疫苗具有主要的免疫抑制作用。

免疫治疗因其能持久地控制肿瘤进展和延长生存期而在癌症治疗中引起了广泛的关注。树突状细胞(DCs)被称为专业抗原呈递细胞，具有吸收、处理和呈递肿瘤抗原、启动初始T细胞激活、连接先天免疫和适应性免疫反应的优异能力由于这些特点，树突状细胞已成为一种很有前途的临床癌症治疗工具。2010年，首个基于DCs的自体癌症疫苗sipuleucel-T (Provenge)被FDA批准用于治疗前列腺癌。2020年，另一种DC疫苗ilxadencel联合酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼(sunitinib)治疗肾细胞癌(RRC)患者的II期临床试验取得了令人兴奋的结果，客观有效率和总生存率分别为42.2%和54%。

迄今为止，全球已开展了400多项基于DC疫苗的临床研究，旨在治疗各种肿瘤类型，包括胶质母细胞瘤、急性髓系白血病、转移性结直肠癌、胰腺癌、高风险黑色素瘤等。大多数临床研究采用单核细胞衍生DC (Mo-DC)，由粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白细胞介素-4 (IL-4)诱导单核细胞生成DC。由于诱导的高纯度和相对容易从外周血中获得足够的细胞，因此在DC疫苗的产生中发挥了重要作用。

虽然DC疫苗可以诱导肿瘤特异性T细胞，副作用很小，但其疗效仍然有限，主要是由于免疫抑制肿瘤微环境(TME)和肿瘤抗原表达不足。一方面，肿瘤细胞通过降低DC趋化剂或细胞因子的表达，限制DC的存活、迁移和浸润，产生抑制因子，抑制DC的分化和成熟。此外，DC表面表达的免疫检查点(如程序性细胞死亡受体1 [PD-1]、程序性细胞死亡配体1 [PD-L1]和T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3 [TIM-3])也削弱了它们的功能。另一方面，肿瘤的低免疫原性和肿瘤相关抗原(TAAs)的低暴露使得鉴定理想的肿瘤特异性抗原变得更加困难，而这在制备DC疫苗中至关重要。这些影响导致内源性DC在TME中的T细胞启动功能较差，并可能抑制DC疫苗的抗肿瘤效果。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine）

溶瘤病毒疗法是一种利用自然存在的或基因修饰的病毒选择性杀死肿瘤细胞而对正常细胞没有毒性的策略，在临床和临床前研究中显示出有希望的效果据报道，溶瘤病毒疗法也能逆转肿瘤免疫抑制，促进抗原释放和呈递，产生抗肿瘤免疫，并与其他癌症免疫疗法联合使用取得显著疗效因此，溶瘤病毒可能有能力减轻TME的抑制作用，增强DC疫苗的效力。此外，溶瘤病毒可以诱导抗病毒I型干扰素(IFN)通路，促进IFN-α/β的分泌，这是DCs功能和向适应性免疫反应过渡所必需的。

α病毒M1 (OVM)是一种新的天然溶瘤病毒，靶向基质重塑相关8 (MXRA8)过表达和锌指抗病毒蛋白(ZAP)缺陷的肿瘤细胞，对非人灵长类动物无致病性。此外，一系列研究也报道了OVM可以显著增加TME中T细胞的浸润，进一步提高免疫检查点阻断疗法在各种荷瘤小鼠模型中的抗肿瘤作用。然而，OVM是否具有增强DC疫苗抗肿瘤功效的潜力尚未得到研究。

该研究发现OVM能显著提高DC疫苗对多种同基因小鼠肿瘤模型的抗肿瘤效果。此外，该研究发现信号调节蛋白α(SIRPα)/CD47轴是肿瘤细胞如何抑制DC成熟和DC疫苗效果的关键免疫抑制机制。用OVM治疗可下调DC表面的SIRPa和肿瘤细胞表面的CD47，从而减轻DC的抑制，恢复其启动T细胞应答的功能。此外，OVM还可诱导DC中PD-L1的表达增加，阻断PD-L1可进一步增强OVM与DC疫苗联合治疗的疗效。这些发现强调了OVM作为SIRPa/CD47免疫检查点轴的双重抑制剂的关键作用，并表明OVM加DC疫苗在未来作为癌症治疗的武器库的潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101229