NEJM：FRα ADC索米妥昔单抗治疗卵巢癌III期临床研究结果公布（MIRASOL研究）

卵巢癌作为具有高度隐匿性的妇科恶性肿瘤，特别是当进入铂耐药阶段后，患者缺少有效治疗药物，预后极差。索米妥昔单抗（MIRV，Mirvetuximab Soravtansine）作为全球首个获批用于卵巢癌治疗的抗体偶联药物（ADC），能够通过特异性识别叶酸受体α（FRα）阳性的肿瘤细胞实现精准打击。近日索米妥昔单抗III期确证性临床研究MIRASOL研究全文正式发表于顶级期刊《New England Journal of Medicine》，标志着索米妥昔单抗已正式获得学术界的认可，卵巢癌治疗进入ADC时代。

研究设计

MIRASOL研究是一项国际多中心、随机对照、确证性的III期临床研究，旨在比较索米妥昔单抗和研究者选择的化疗在FRα高表达的PROC患者中的疗效和安全性。入组患者按照1：1的比例随机分配进入索米妥昔单抗组（6mg/kg Q3w AIBW）和研究者选择的化疗组(紫杉醇、PLD、拓扑替康)，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要终点包括研究者评估的ORR、OS、患者报告结局、DOR、PFS2、CA125缓解率和安全性。

入组人群

该研究自2020年2月3日正式启动，初步数据分析截至2023年3月6日。该研究共纳入453例高级别浆液性、既往接受过1-3线系统治疗、FRɑ阳性的PROC患者，排除铂难治性患者。227例患者接受索米妥昔单抗治疗，226例接受研究者选择的化疗。总共425例患者接受了至少一次治疗（索米妥昔单抗组218例，研究者选择的化疗组207例），纳入安全性分析。分层标准包括BRCA突变状态、既往接受系统治疗线数、既往治疗方案等。从患者基线特征来看，87%的患者既往接受过2-3线系统治疗。索米妥昔单抗组对比研究者选择的化疗组的中位治疗持续时间为4.98个月（7个治疗周期）vs 2.96个月（3个治疗周期）。

研究结果

疗效方面，索米妥昔单抗相较化疗显著改善FRα高表达PROC患者长期生存，降低35%的疾病进展风险（mPFS: 5.62 vs 3.98 月, HR=0.65, P＜0.0001 )和33%的全因死亡风险（mOS: 16.46 vs 12.75 月, HR=0.67, P=0.0046）。同时，索米妥昔单抗可显著改善患者的PFS2，能够降低37%的二次疾病进展风险（PFS2: 11.04 vs 8.05 月, HR=0.63）

主要研究终点：无疾病进展生存时间（PFS，Progression-free Survival）

索米妥昔单抗对比化疗的PFS获益趋势

关键次要终点：总生存时间（OS，Overall Survival）

索米妥昔单抗对比化疗的OS获益趋势

次要研究终点：至二次疾病进展或死亡时间（PFS2, Second progression-free survival）

索米妥昔单抗对比化疗的PFS2获益趋势

索米妥昔相比化疗能够极大的提升患者的客观缓解率（ORR: 42.3% vs 15.9%，索米妥昔组包括12例CR和84例PR）和CA125缓解率（58% vs 30.3%），并且延长缓解持续时间（mDOR: 6.77 vs 4.47 月）。

自基线最佳肿瘤缓解

另亚组分析显示，索米妥昔单抗在各亚组获益基本保持一致，均优于化疗，其中：

•BRCA突变阳性、既往经PARP抑制剂或多柔比星治疗、既往经系统治疗线数更少的患者接受索米妥昔单抗治疗获益更明显；

•无论既往是否接受过贝伐珠单抗治疗，索米妥昔单抗相较化疗均可显著改善患者的PFS。（未接收贝伐珠单抗治疗患者HR=0.66, P=0.02；贝伐珠单抗治患者HR=0.64, P=0.0011 ）。

PFS、OS亚组分析

安全性分析显示，索米妥昔单抗的毒性主要为眼毒性及胃肠道毒性。索米妥昔单抗与化疗相比， 3级及以上不良事件发生率、严重不良事件(SAE)发生率及停药率均更低（41.7% vs 54.1%，23.9% vs 32.9% ，9.2% vs 15.9%），并且血液学不良事件发生率也明显低于化疗，安全性更优。

眼部AE是抗微管ADC类药物的常见不良事件，MIRASOL研究中56%的患者发生眼部AE，3级及以上AE的发生率为14%，随访中几乎所有的AE均可缓解至0或1级，仅4例患者因眼部不良事件停止治疗。研究中未发现患者出现角膜溃疡或穿孔，无患者遗留永久性眼部后遗症。

研究结论及未来展望

MIRASOL研究结果表明，索米妥昔单抗疗效更优且更安全，已经超越了传统化疗成为FRα阳性铂耐药卵巢癌患者的标准治疗。在亚组分析中，研究显示无论BRCA突变状态和前线接受何种治疗方案，索米妥昔单抗均较化疗体现生存优势，且早线患者相较后线患者获益更多。索米妥昔单抗目前已获得NCCN卵巢癌指南2023版、NCCN卵巢癌指南2023中文版、CSCO卵巢癌指南2023版、CSGO卵巢癌指南2023版等多个国内外权威指南的推荐，单药或联合贝伐珠单抗用于FRα阳性的PROC患者。尽管索米妥昔单抗尚未在国内正式获批，但为了尽早惠及国内患者，借助国家政策支持，瑞金医院海南医院自去年7月起已成功引入药物，方便国内患者赴岛内接受检查和治疗。

当前索米妥昔单抗为基础的多项联合治疗研究也正在积极探索中，例如联合贝伐珠单抗在铂敏感复发2L维持治疗的 III期随机对照临床研究GLORIOSA 预计将于近期在国内正式启动入组，有望进一步的帮助卵巢癌的早线患者。以终为始，以始为终，新英格兰的登顶，将激励索米妥昔单抗在卵巢癌的进一步探索，为战胜疾病继续努力。

参考文献