丛玉隆教授：肿瘤标志物并不完全标志肿瘤

在公众普遍怀有“滴血测癌”美好愿望的当下，许多体检中心和医疗机构都将肿瘤标志物列入常规检测目录。然而，肿瘤标志物对于肿瘤筛查的作用其实十分有限，其主要的临床意义也不在于此。医务人员应对肿瘤标志物有正确认识，了解其影响因素，正确判读其测值，并充分做好对患者或受检者的科普教育。

案例简介

某老年男性在一次常规体检中发现肿瘤标志物糖类抗原（CA）724高达1040 U/ml，而正常值仅为0.1~10 U/ml，这一结果令老人及其全家都非常担心。于是老人又接受了全身检查，但并未发现肿瘤。3个月后老人复查，CA724仍然保持在1000 U/ml以上，且全身检查仍未发现肿瘤。后对老人的妻子进行检测，发现其CA724也在超过1000 U/ml。经排查，发现是他们共同食用的某种保健品导致CA724异常。


肿瘤标志物的含义及分类

肿瘤标志物是反映肿瘤存在的一类化学类物质。有的肿瘤标志物不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，有的在肿瘤组织中的含量大大超过正常组织，其存在或量变可提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的发生、细胞分化和细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断和治疗指导。

肿瘤标志物主要包括以下几类：① 癌胚蛋白，如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）；② 肿瘤相关抗原，如CA19-9、CA125；③ 酶，如乳酸脱氢酶（LDH）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、前列腺酸性磷酸酶（PAP）；④ 特殊血浆蛋白，如β2-巨球蛋白、本周蛋白；⑤ 激素，如降钙素、绒毛膜促性腺激素（HCG）、促肾上腺皮质激素（ACTH）。此外，原癌基因、抑癌基因及其产物也逐渐被广泛用作肿瘤标志物。

肿瘤标志物应用中存在的问题

理论上，肿瘤标志物可以发现亚临床期的肿瘤，但肿瘤在未突破基膜、侵犯黏膜之前（原位癌），其抗原尚未进入血液循环，即便有少量逸入血中，现有方法的检测敏感性也无法将其检测出来。另一方面，真正肿瘤特异的标志物极少，因此即使是肿瘤标志物检测为阳性，也无法断定是肿瘤所致。例如前列腺特异性抗原（PSA），虽然具有较高的器官特异性，但仍不具有肿瘤特异性，许多良性前列腺疾病也可导致PSA升高。

因此，现有标志物在敏感性和特异性方面都无法充分满足肿瘤早期诊断要求。尽管相关指南和共识 已指出了肿瘤标志物用于肿瘤早期筛查和诊断的局限性，但仍有一些医生，特别是非肿瘤科医生，对此尚未形成清晰正确的认识，对于处于临界值附近的检测结果也往往不知如何判读。

随着公众对健康越来越关注，人们希望通过体检等手段提前预测某些疾病。对肿瘤标志物理解不正确，会导致受检者对检测结果产生恐慌情绪，也会出现“滴血测癌”这样误导公众的报道。而目前，关于肿瘤标志物的临床意义，医务人员面向公众的科普工作还远远不够。

肿瘤标志物的临床价值何在？



国内外指南已明确的肿瘤标志物临床价值包括以下3方面。

1.辅助诊断 “辅助”即不具有决定性作用。由于前述提到的检测手段灵敏性、肿瘤发展的生物学特性等原因，肿瘤标志物检测结果存在假阳性和假阴性的问题，即便是目前国际上公认的可用于肿瘤早期筛查的AFP、CEA、CA125、PSA这四个标志物，其对早期肿瘤的检出率也不到30%。

2.疗效监测 一般情况下，恶性肿瘤治疗后，患者肿瘤标志物浓度变化与疗效之间有一定相关性。如果肿瘤标志物浓度下降到参考区间，提示肿瘤治疗有效；如果浓度下降但仍保持在参考区间以上，提示有肿瘤残留和（或）肿瘤转移。

3.预后随访 对于已接受肿瘤切除术及其他治疗的患者，出院后定期监测肿瘤标志物水平，可以了解肿瘤是否复发。如果肿瘤标志物浓度下降到参考区间一段时间后又重新升高，提示肿瘤复发或转移。

其中，学术界普遍认为，肿瘤标志物的主要临床意义在于疗效监测和预后随访。因此，不提倡对无症状人群进行肿瘤标志物筛查。但对特定肿瘤的高危人群或高发地区，选择有针对性的标志物进行筛查和动态观察，是可行也是有效的。如对慢性乙肝和丙肝患者，定期检测AFP筛查肝癌，在鼻咽癌高发区可通过EB病毒衣壳抗原（VCA）/IgA检测筛查鼻咽癌。

此外，在临床应用过程中，由于肿瘤标志物在恶性肿瘤发生的不同阶段，其检测敏感性有所不同，因此要结合影像学检查综合分析。

肿瘤标志物检测结果如何判读？

灰区判读 通常有肿瘤伴随的患者，其相关肿瘤标志物水平都远高于临界值。如果测值在临界值附近（即“灰区”），患者又没有相关症状，则患肿瘤的可能性较小，但建议定期观察。此外，灰区测值也可能是由检测误差所致。

影响因素 一些良性疾病，包括炎症、良性肿瘤（肺结核、肝硬化、结直肠多发息肉、胰腺炎、肾衰等）会导致肿瘤标志物异常。布洛芬、类固醇、奥美拉唑等药物以及某些保健品和中药也会导致部分人群肿瘤标志物异常。例如消化道肿瘤标志物CA724是一种糖类抗原，如果患者服用了灵芝等含有多糖物质的保健品，其血清CA724浓度会大幅升高，停药后即可降至正常。但是由于目前只有少数案例，尚无大数据证实是哪类保健品或中药在“从中作梗”。

此外，女性月经期会导致CA125升高，外科肛诊检查可引起PSA一过性升高，近期注射过疫苗等生物制剂也会引起相关肿瘤标志物出现假阳性。肝脏疾病，尤其肝功肾功能不全，会导致一些肿瘤标志物升高。因此建议使用联合检测，尢其要配合影像学综合判断，合理解读检测结果。

规范检测，充分告知

当前，人们普遍谈癌色变，肿瘤标志物作为一类特殊的检验项目，其结果直接关系到受检者的生存状态。正确的结果可以让受检者受益，而错误的结果容易让人虚惊一场或延误病情，严重的还可引发医疗纠纷甚至造成医疗事故。因此，临床实验室应采取有效措施，建立分析前、分析中、分析后三个阶段的质量保证体系，力求检测结果的准确与稳定。

受现有肿瘤标志物生物学特性限制，单独检测一种肿瘤标志物诊断肿瘤，存在阳性率不高、特异性不强等问题。目前，临床多采用标志物联合检测，以提高检测灵敏性及特异性。联合检测的指标必须经科学分析和筛选。常用的联合检测推荐方案见表[整理自《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》和《检验医学高级教程》]。

此外，医务人员要积极向患者宣传普及，让公众了解肿瘤标志物的真正临床意义。同时，应规范体检项目，个人不建议常规将肿瘤标志物作为推荐的体检项目。

小结

目前，肿瘤标志物项目繁多，但国际公认的可用于影像学诊断之前肿瘤早期筛查的项目只有AFP、CEA、CA125、PSA四项，其他肿瘤标志物只能用于疗效监测和预后随访。而基础研究阶段发现的新肿瘤标志物，则需要经过大量临床实践，并通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）注册后，才可用于临床检测。未通过注册者，仅可用于临床研究，但不可以用于出具诊断报告。