汇总！近期败血症相关学术研究进展
2017-02-26 MedSci MedSci原创
败血症（septicemia）是指致病菌或条件致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。败血症是主要由细菌感染引起的伴随有全身性炎症反应综合症状的一种危重疾病，病原微生物感染诱导促炎症因子大量释放，导致多种重要器官衰竭具有非常高的死亡率（30-70%），目前还没有特效治疗方法，特别是由耐药细菌感染导致的败血症的死亡率正在逐年升高。本文小编汇总近期败血症相关学术研究进展
败血症（septicemia）是指致病菌或条件致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。败血症是主要由细菌感染引起的伴随有全身性炎症反应综合症状的一种危重疾病，病原微生物感染诱导促炎症因子大量释放，导致多种重要器官衰竭具有非常高的死亡率（30-70%），目前还没有特效治疗方法，特别是由耐药细菌感染导致的败血症的死亡率正在逐年升高。本文小编汇总近期败血症相关学术研究进展，与大家分享!
【1】Stem cells：如何增加间充质干细胞对败血症的治疗功效？
近期，一项发表在Stem cells杂志上的研究使用白细胞介素-1β（IL-1β）预处理人脐带源性MSC，并评估其在盲肠结扎和穿刺（CLP）诱导的败血症模型中的治疗效果。
研究者们发现，与对照MSC相比，全身施用IL-1β预处理的MSC（βMSC）更有效地改善了鼠脓毒症的症状，并提高了存活率。此外，βMSCs可以通过旁分泌活性更有效地诱导巨噬细胞向抗炎M2表型的转化。
此外，在体外和体内研究证明βMSC衍生的外泌体有助于增强βMSCs的免疫调节特性。
重要的是，研究者们发现miR-146a，一种众所周知的抗炎miRNA，被IL-1β刺激强烈上调，并选择性地包装到外来体中。这个外来体miR-146a转移到巨噬细胞，导致M2极化，并最终导致脓毒症小鼠的生存期增加。相比之下，通过转染miR-146a抑制剂抑制miR-146a部分抵消了βMSC衍生的外来体的免疫调节特性。
总之，IL-1β预处理通过外来体介导的miR-146a转移部分有效地增强了MSC的免疫调节特性。此项研究得出结论：IL-1β预处理可以为MSC在炎性疾病中发挥更好的治疗应用提供了一种新的方式。
近期，一项发表在Crit Care Med杂志上的文章研究了复苏策略的差异是否影响与脓毒症的下游临床结果相关的关键生物标志物，以及对于不同基线生物标志物的生存患者而言，治疗组之间是否存在差异。
此项研究选取美国31家医院，招募了628例脓毒性休克患者。进行了大型随机临床试验的二级分析。干预方法为两种复苏方案与常规方案。
研究者们测量了一组代表4种病理生理学的生物标志物：“炎症”（肿瘤坏死因子，白介素-6和白介素-10）；“凝血”（D-二聚体，凝血酶-抗凝血酶复合体）；“氧化应激”（尿异前列烷）以及“组织缺氧”（乳酸）；测量时间为开始治疗后的0、6、24和72小时。
研究者们分析了72小时后替代性复苏策略是否影响生物标志物，以及是否影响90天医院死亡率。
对于所有基线生物标志物，高浓度生物标志物与90天死亡风险的增加相关。然而，不同治疗组对随后的生物标志物变化水平没有显着影响。
研究者们还发现了治疗方案对不同基线的白介素-6和[白介素-6]×[白介素-10]谱的患者的死亡率的治疗效果的异质性的证据。
此项研究结果表明，在脓毒性休克患者中，炎症、凝血、氧化应激和组织缺氧的生物标志物变化是常见的并且与预后不良相关，但是与常规治疗相比不受复苏方案的影响。然而，与预期相反，基于规范方案的复苏似乎在具有较低浓度的炎症生物标志物的患者中效果更优。目前这一效应的机制不清楚。
最近，中南大学湘雅医院曹励之教授、第三军医大学蒋建新教授和广州医科大学附属第三医院唐道林教授的联合团队揭示了败血症背后的重要免疫代谢学机理。他们发现，巨噬细胞的糖代谢模式原来对败血症中的炎症反应具有重要的调控作用。这一成果发表于近期的Nature子刊《Nature Communications》上。
在这一研究中，乳酸与炎症反应和败血症之间的联系被进一步阐释。实现显示，乳酸促进了巨噬细胞中EIF2AK2（又名蛋白激酶R）的磷酸化及活化过程，而EIF2AK2则在之前被发现是引发巨噬细胞炎症反应不可或缺的组分。
实验显示，PKM2及其所激发表达的糖酵解相关蛋白对巨噬细胞产生炎症反应是必需的，其介导了NLRP3 和AIM2炎症小体引发TNF、IL-1β、HMGB1等炎症因子的释放。考虑到上述乳酸与炎症反应之间的关系，我们可以推断，PKM2介导巨噬细胞的炎症反应很可能是通过左右乳酸的生成而实现的，并以此形成了PKM2- EIF2AK2信号通路，成为了治疗败血病的潜在靶点。
在小鼠试验中，PKM2的抑制剂紫草素（shikonin）和EIF2AK2的抑制剂C16均能有效降低败血症小鼠巨噬细胞中的EIF2AK2磷酸化水平和caspase-1酶活性以及相关炎症因子的释放，并最终显著降低了败血症的死亡率。当PKM2从髓系细胞（巨噬细胞从其分化而来）中被选择性敲除后，小鼠因败血症死亡的几率大大下降。
这一研究揭示了，PKM2作为糖代谢的一个关键酶在调控巨噬细胞炎症反应中的重要地位，以及通过乳酸生成和EIF2AK2活性调节等介导上述过程的机理，同时揭示了PKM2- EIF2AK2信号通路作为败血症治疗靶点的潜质。
新生儿出生以后面临的首要挑战之一就是感染风险。来自美国犹他大学的研究人员最近在婴儿的脐带血中发现一种特殊的多肽，这种多肽或可帮助预防可能带来生命危险的炎症和败血症。相关研究结果发表在国际学术期刊Journal of Clinical Investigation上。
不过要说降低免疫系统的工作效率却能带来好处，这一观点似乎有些不符合常识，但研究人员认为nNIF可能对新生儿确实非常重要。该研究作者Christian Yost教授表示：“新生儿出生的前几天或者几周内免疫系统需要受到抑制，因为婴儿出生后会暴露于各种之前从未接触过的新蛋白环境中。”如果婴儿的免疫系统以一种非常旺盛的方式进行应答，那么它杀死的就不仅仅是危险的病原体了，还会杀死那些第一次在婴儿体内定植的有益细菌。 “我们认为这代表了一种让婴儿的免疫系统不去攻击母亲的耐受机制。” Christian这样说道。
这种多肽仅在婴儿的脐带和循环系统中停留大约两周时间，之后就会消失。虽然机体产生的NET纤维能够帮助免疫系统对抗细菌和病毒，但研究人员认为这是一把“双刃剑”：拥有足够的NET能够限制感染扩散；但如果NET太多或者出现在不该出现的地方，那么也同样有害。
为了检测nNIF的效力，研究人员从7个拥有早产婴儿的家庭采集了婴儿的脐带血样本。随后他们在实验室内利用样本合成了nNIF多肽，并用合成的多肽处理存在不同感染类型的小鼠。比如，他们将LPS注射到小鼠腹部模拟革兰氏阴性菌感染(如肺炎)；他们还将大肠杆菌(败血症的一大起因)注射到了小鼠腹部。他们还将小鼠的一部分大肠绑紧并刺穿，让细菌能够进入腹膜腔造成多种微生物脓毒症。Christian表示：“相比于没有得到nNIF治疗的小鼠，接受了nNIF多肽治疗的小鼠生存几率增加了30%到40%。”
很多人对于婴儿的脐带血问题比较敏感，但很多父母仍然将脐带血捐赠给研究机构或者保存在脐带血银行。 “现在我们已经知道了nNIF多肽的序列，因此就不需要再从脐带血中收集nNIF用于实验，未来也不需要从脐带血中收集nNIF用作治疗药物。”
抗生素耐药性的细菌感染越来越引发人们的担忧，就像败血症---免疫系统的最后一道防线不能够抵抗细菌感染，因而是非常致命的---那样。在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院、哈佛医学院和布莱根妇女医院的研究人员描述了一种新方法潜在地控制败血症和引起败血症的失控的细菌感染。相关研究结果于2016年7月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores”。论文通信作者为来自波士顿儿童医院细胞与分子医学计划的Judy Lieberman博士和Hao Wu博士。
在美国，败血症每年杀死25万人，而在全世界，它也是新生儿和儿童的最大杀手。就像抗生素耐药性感染那样，它没有较好的治疗方法。在这项新的研究中，通过细致的实验，研究人员揭示出败血症和阻止细菌攻击所需的终末细胞事件。
Lieberman解释道，“免疫系统拼命地试图控制这种感染，但是如果细菌胜出的话，免疫系统就能够杀死病人。大多数试图平息免疫反应的努力在诊所中治疗败血症上并没有取得成功，这是人们并没有很好地理解是什么触发这种败血症。”
近日刊登在国际杂志Cell上的一项研究论文中，来自康州大学的研究人员通过研究揭示了革兰氏阴性菌如何诱发机体出现败血症。
细菌通常不出现在血液中，一旦其进入血液中机体就会出现巨大的反应，而一旦细菌开始入侵血液中的细胞时，机体的免疫反应就会更加强烈，当细胞检测到入侵的是哪种细菌后，其就会破坏入侵的细菌，同时产生一系列炎性化合物向所有的远端免疫细胞发送信号，最终消灭入侵者。而当细胞向正在发生暴发性感染的另外一部分机体组织发送信号时，就会引发一系列失控的细胞自杀现象，从而诱发败血症的发生，最终促使机体出现致死性的炎性、发烧及低血压。
为何机体会引发这种危险自我损伤的反应呢，本文中研究人员就给出了解释，研究者指出，细胞实际上并不是被真正入侵了，而细胞认为自己被入侵了，所以才会产生动静如此大的反应。细菌会分泌出小型的囊泡结构，这种囊泡会同人类细胞反应，从而进入细胞，一旦囊泡结构进入细胞，其就会泄漏所携带的脂多糖结构，而脂多糖的释放就拉响了机体免疫系统的警报，当细胞意识到脂多糖进入细胞后，其就会认为细菌已经突破了自身防线，这样细胞就开始了自杀的过程，不断释放炎性因子并且刺激免疫细胞发生反应。
研究者Sivapriya Kailasan Vanaja表示，囊泡的目的并不是真的想杀灭细胞，其仅会引发一定的副作用，囊泡可以帮助细菌细胞之间相互交流，而细菌也可以利用囊泡来影响附近细菌或细胞的功能。实际上囊泡也可以作为研究者所利用的一种工具，这样一来科学家们就有可能抑制囊泡同机体的之间的相互作用，比如阻断机体败血症反应的发生；当然作为开发疫苗角度而言，囊泡或许还可以帮大忙，适宜脂多糖填充的囊泡结构或许可以诱发机体微弱的免疫反应，从而吸引免疫细胞来增强疫苗的效力。从另外一方面来讲，对细胞内脂多糖的检测也是具有一定危险性的，其会增加疫苗的毒性。
这项研究为全新理解机体败血症发生提供了新的思路，仅有革兰氏阴性菌可以引发机体败血症发生的通路；下一步研究人员将通过更深层次的研究来揭秘为何囊泡可以轻而易举地进入细胞，一旦科学家们发现其中所涉及的机制，相关的研究结果或许就可以帮助他们开发治疗抵御败血症的新型疗法。
在本篇论文中，研究人员验证了线粒体解偶联蛋白（Mitochondrial Uncoupling Protein 2，UCP2）可以通过促进巨噬细胞中的脂质合成途径来调节NLRP3介导的caspase-1活化。该结果发表于2015年1月9日的Journal of Clinical Investigation杂志上。
研究人员在多种微生物引起的败血症的小鼠模型中发现，UCP2缺陷小鼠能够表现出更高的存活率。此外，在人类的败血症中，也可检测出UCP2表达升高。与以上结果一致的是，UCP2缺陷小鼠在接受LPS刺激后，表现出脂质合成功能受损、IL-1β与IL-18生成减少。在巨噬细胞中，UCP2缺陷能够抑制NLRP3介导的caspase-1的活化以及抑制脂质合成后导致的NLRP3的表达。在UCP2缺陷的巨噬细胞中，脂质合成的抑制是受上游的脂肪酸合成重要调节因子脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）影响的。通过shRNA抑制FASN，以及使用化学抑制剂C75与浅蓝菌素能够抑制NLRP3介导的caspase-1的活化并抑制巨噬细胞内NLRP3与前IL-1β基因的表达。
因此研究人员得出结论，UCP2能够通过诱导巨噬细胞脂质合成通路调控NLRP3前炎症小体的表达。以上结果预示着UCP2有希望作为败血症等炎症相关疾病的潜在治疗靶点。
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可以用于临床么？
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#研究进展#
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败血症疗法不断的更新
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