JAMA：金雀花碱有望成为戒烟新药，20年来首次！

据不完全数据统计，目前我国有烟民超过3亿人，全球更是有10亿人以上。自 2006 年伐尼克兰获得批准以来，FDA 尚未批准任何具有戒烟指征的新药。《2015年中国临床戒烟指南》推荐了三类一线戒烟药：尼古丁替代疗法(NRT)类药物、盐酸安非他酮缓释片和伐尼克兰。但由于副作用等问题，这些药物临床应用情况并不理想，广大烟民亟需新的戒烟药物。十多年来，超过 50% 的美国吸烟成年人每年至少尝试戒烟一次，其中约 7% 的人尝试戒烟。 每年戒烟至少 6 个月的人。1 许多人尝试过 1 种以上 FDA 批准的药物治疗但未成功，并开始尝试改用危害较小的烟草产品，这些产品未被批准作为戒烟药物（例如电子烟） 、无烟烟草或尼古丁袋）。

金雀花碱（cytisine，Cytisinicline，Cyt）是一种主要存在于豆科毒豆属植物种子中的喹诺里西啶生物碱，是一种与尼古丁乙酰胆碱受体具有高结合亲和力的植物碱。近年来金雀花碱的多种生物活性被逐渐发掘，其具有戒烟、促呼吸、镇痛、抗肿瘤等功效。在抗癌活性方面能够诱导癌细胞凋亡，已被广泛应用于抑制多种肿瘤细胞的增殖；在戒烟方面能够作为选择性局部激动剂，降低吸烟者对尼古丁的依赖，有望广泛应用于戒烟；在镇痛方面能够反射性的兴奋呼吸，已被广泛应用于临床手术对患者的麻醉作用。虽然金雀花碱具有较低的血脑屏障穿透能力从而限制了它的临场应用，但最近临床分析表明，金雀花碱可通过与大脑中的尼古丁受体相互作用，减少戒断症状的严重性。通过减少与尼古丁产品相关的满足感，从而有助于治疗吸烟的尼古丁成瘾。并且可能成为一种负担得起的更为廉价的治疗药物。

最早2011年，NEJM杂志上报道了金雀花碱可以用于戒烟，金雀花碱组持续 12 个月戒烟率为 8.4%（31 名受试者），而安慰剂组为 2.4%（9 名受试者）（差异 6.0 个百分点；95% 置信区间 [CI]，2.7） 至 9.2；P=0.001）。 在 12 个月的随访中，金雀花碱组的 7 天点戒断率为 13.2%，而安慰剂组为 7.3%（P=0.01）。

2014年NEJM上再次发表了以新西兰的研究人员为首的研究团队调查了1310名想要戒烟的吸烟者。他们在25天内，让一半的参与者服用金雀花碱药片，每天采取的剂量逐渐减少，而另一半的参与者则采用定期喂食尼古丁替代疗法(NRT)——通常是在两个月内给参与者使用尼古丁贴片、牙龈贴片或含片。作者发现服用金雀花碱进行戒烟比采用NRT法更成功;六个月后，655名使用金雀花碱的戒烟者中143人已彻底戒烟，而使用NRT法戒烟的655患者中已放弃吸烟的只有100人。

2021年发表的金雀花碱的戒烟效果与伐伦克林对比，显示出优异的效果，1452名参与者的平均年龄为42.9岁，51.1%为女性，共有1108人(76.3%)完成了试验。金雀花碱组经验证的6个月连续戒断率为11.7%，瓦伦克林组为13.3%。金雀花碱组482名参与者共发生997起自我报告的不良事件，瓦伦克林组510名参与者中有1206起，两组发生率之比为0.88。见：JAMA：金雀花碱的戒烟效果与伐伦克林相当且不良事件风险更低

2022年07月28日，一项发表在JTO上的研究表明：在肺癌筛查志愿者中，金雀花碱可能是一种安全有效的戒烟疗法。在12个月随访时，干预组的戒烟率为32.1%（151名参与者），对照组为7.3%（29名参与者）。持续禁欲的校正比值比（OR）为7.2（95%可信区间，4.6～11.2）。干预组自我报告的不良事件（196例受试者中的399起事件）的发生率高于对照组。

近日，在研戒烟药物‘金雀花碱’于ORCA-3临床3期试验中取得积极顶线结果，结果发表于JAMA杂志上。

共有792名成年吸烟者入组，试验主要终点是在治疗最后4周内测量经生化验证的成功戒烟。ORCA-3试验旨在评估与安慰剂相比，治疗周期为6周或12周，每日3次给药金雀花碱的疗效和安全性。

治疗6周的疗效结果：

主要终点：金雀花碱组的受试者在治疗最后4周内戒烟的机会比安慰剂组高2.85倍。

在第3~6周间，金雀花碱组的戒烟率为14.8%，安慰剂组为6%。

次要终点：从第3~24周的持续戒烟率，金雀花碱组为6.8%，安慰剂组为1.1%。

治疗12周疗效结果：

主要终点：金雀花碱组的受试者在治疗最后4周内戒烟的机会比安慰剂组高4.4倍。在第9~12周间，金雀花碱组的戒烟率为30.3%，安慰剂组为9.4%。

次要终点：从第9~24周的持续戒烟率，金雀花碱组为20.5%，安慰剂组为4.2%。

金雀花碱的耐受性良好，未发现治疗相关严重不良事件。

此外，该临床3期试验次要终点检测了患者停止使用金雀花碱后的戒烟几率。从结果来看，从治疗开始第9周至第24周使用金雀花碱的持续戒烟率为20.5%，安慰剂为4.2%。

从以上的主要及次要终点来看，使用金雀花碱可显著提高戒烟几率，并且停止服用后的持续戒烟率也高于安慰剂组。说明使用金雀花碱戒烟效果比较优异。

“如果金雀花碱顺利获批，它将成为近20年来首个辅助戒烟的新疗法，帮助亿万吸烟者克服尼古丁依赖。”

原始出处：

Cytisinicline for Smoking Cessation A Randomized Clinical Trial，JAMA. 2023;330(2):152-160. doi:10.1001/jama.2023.10042

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