Diabetologia：PAM单倍剂量不足不能加速饮食和人IAPP诱导的糖尿病的发展

肽激素首先被合成为较大的非活性前体，然后通过内肽酶裂解和翻译后修饰(如酰胺化)转化为活性形式。最近，大规模的全基因组研究表明，酰胺化酶的两个编码变异，肽基甘氨酸α-胺化单加氧酶(PAM)，与胰岛素分泌受损和2型糖尿病风险增加有关。 我们旨在阐明PAM在调节β细胞肽酰胺化、β细胞功能和糖尿病发展中的作用。

研究人员在内质网(ER)或细胞因子应激诱导后，分析小鼠胰岛PAM转录和蛋白水平，并检测人胰岛PAM的表达模式。为了研究PAM单倍不足是否会加速糖尿病的发展，PAM +/−和PAM +/+小鼠分别被喂食低脂饮食(LFD)和高脂饮食(HFD)，并对葡萄糖稳态进行评估。由于PAM底物人胰岛淀粉样蛋白多肽(hIAPP)的聚集导致胰岛炎症和细胞衰竭，我们还研究了PAM单倍性不足是否会加速hIAPP +/ -和PAM +/+表达hIAPP的小鼠的糖尿病和胰岛淀粉样蛋白形成。

免疫染色显示，PAM在人胰岛的细胞中均有高表达。Pam mRNA和PAM蛋白的表达在小鼠胰腺小体中降低，而在小鼠胰腺小体中，PAM mRNA和PAM蛋白的表达在给药后的HFD中降低，在用沙西加精诱导ER应激，或用IL-1β、IFN-γ和TFN-α诱导细胞因子应激后的分离的胰腺小体中降低。尽管Pam+/-与Pam+/+小鼠相比，PAM的表达和酶活性只有50%，但两种模型中的葡萄糖耐量和体质组成是相当的。HFD24周后，Pam+/-和Pam+/+小鼠都有胰岛素抵抗和糖耐量受损，但在PAM单倍体不足的小鼠中，糖耐量、胰岛素敏感性和血浆胰岛素水平没有观察到差异。在Pam+/-和Pam+/+/+小鼠中，β细胞表达hIAPP的小鼠淀粉样蛋白形成和β细胞功能也相似。

研究表明，小鼠中PAM的单倍剂量不足不能促进饮食诱导的肥胖症或hIAPP转基因诱导的糖尿病的发展。

原始出处：

Yi-Chun Chen, Richard E. Mains,PAM haploinsufficiency does not accelerate the development of diet- and human IAPP-induced diabetes in mice

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