Redox Biol 同济大学附属第十人民医院彭文辉教授团队揭示内皮细胞TET2通过白色脂肪棕色化调控肥胖的作用机制

肥胖是一种多方面的代谢紊乱，表现为体内脂肪的过度积累，引发一系列慢性并发症，如心血管疾病、2型糖尿病和癌症。随着人口老龄化，全球肥胖患病率急剧上升，对公共卫生构成重大挑战。在肥胖背景下，脂肪细胞大量脂质堆积，脂肪因子分泌失衡，脂肪组织重塑导致毛细血管密度降低。内皮细胞广泛分布于全身，是血液循环和外周组织(包括脂肪组织)的关键屏障，它能够有效运输人体所需的物质，并且在血管新生中发挥重要作用，为健康脂肪组织扩张所必需。鉴于内皮细胞在血管新生中的强大功能，针对内皮细胞的血管治疗是治疗肥胖的一种潜在方法，但对于内皮细胞在调节肥胖中的具体作用及机制目前仍不清楚。

2023年12月28日，同济大学附属第十人民医院彭文辉教授团队联合上海交通大学医学院附属新华医院简蔚霞教授团队在Redox Biology合作在线发表了题为“Endothelial TET2 regulates the white adipose browning and metabolism via fatty acid oxidation in obesity”的研究论文。该研究首次揭示内皮细胞TET2去甲基化酶与NRF2转录因子相互作用，通过BMP4和CPT1A促进脂肪细胞的脂质分解和内皮细胞的脂肪酸氧化，调控白色脂肪组织棕色化，进而影响肥胖。

首先，研究者在高脂饮食(high fat diet, HFD)喂养小鼠和肥胖患者的皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中发现内皮细胞去甲基化酶TET2表达显著降低(图1)。

图1. 肥胖患者和小鼠内皮细胞TET2表达显著降低

为了进一步明确内皮细胞TET2对肥胖的作用，研究者构建内皮细胞特异性TET2敲除(TET2^EC-KO)的小鼠，HFD喂养16周诱导肥胖，发现内皮细胞TET2缺失加重HFD诱导小鼠的肥胖，并抑制小鼠的代谢率及白色脂肪组织棕色化表型(图2)。

图2. TET2^EC-KO小鼠体重增加、代谢率及白色脂肪棕色化下降

随后，通过游离脂肪酸测定和RNA测序证实内皮细胞TET2缺失导致内皮细胞脂肪酸氧化受抑制，联合免疫共沉淀、脂肪因子检测和CUT-Tag测序，研究者证实内皮细胞中TET2与NRF2结合，调控内皮细胞中BMP4的分泌和CPT1A的表达，调节内皮细胞脂肪酸氧化(图3)。

图3. TET2与NRF2结合调控内皮细胞BMP4和CPT1A

综上所述，本研究发现内皮细胞TET2与NRF2结合，通过BMP4和CPT1A促进脂肪细胞的脂质分解和内皮细胞的脂肪酸氧化，影响白色脂肪组织棕色化，调控肥胖，证实了内皮细胞TET2在肥胖中发挥关键调节作用(图4)。

图4. 机制图

同济大学附属第十人民医院彭文辉教授、上海交通大学医学院附属新华医院简蔚霞教授为文章的共同通讯作者，同济大学石晔飞博士研究生、上海交通大学医学院黄鑫茹硕士研究生、同济大学曾彦熹硕士研究生为文章的共同第一作者。参与此项研究工作的还有博士后刘畅，博士翟鸣、李博、贡时雨、俞晴、庄剑辉、赵逸凡，硕士姚鸿云。本工作还得到了同济大学附属第十人民医院卢列盛教授和周波教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院顾燕云教授的大力支持。该项工作得到了国家自然科学基金和上海申康医院发展中心的资助。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723004147?via%3Dihub