梅斯肿瘤进展速递（第017期）

编者按：梅斯医学将定期进行汇总，帮助大家概览肿瘤领域最新进展。下面是呈现给大家的最近一期的肿瘤进展。enjoy～

上一期见：梅斯肿瘤进展速递（第016期）

1.Clinical &Translational Gastroenterology:褪黑激素可以降低老年人患结肠直肠癌的风险

 在全球范围内，结直肠癌 (CRC) 仍然是发病率最高的癌症之一，也是癌症导致死亡的第二大原因。除了在调节昼夜节律方面的重要作用外，褪黑激素还因其抗氧化、抗炎、免疫调节和肿瘤抑制活性而闻名。因此，本研究的目的是探究褪黑激素的使用是否与老年人群（50 岁以上）的 CRC 发病率降低有关。

 研究人员对此进行了一项全国性队列研究，从处方药登记库中确定了总共 58,657 名年龄在 50 岁及以上的褪黑激素使用者，并将他们与 175,971 名未使用褪黑激素的比较以 1:3 的比例进行了匹配。Cox 回归模型用于计算风险比和 95% 置信区间。

  研究结果发现褪黑激素使用者的 CRC 发生率为每 10,000 人年 10.40 例，而非使用者的 CRC 发生率为每 10,000 人年 12.82 例。我们发现褪黑激素的使用与 CRC 风险之间存在显着的负相关（OR，0.82；95%CI，0.72–0.92）。趋势检验显示这样的保护作用呈显着的剂量反应相关性 ( P< 0.001)。CRC 风险的降低与诊断时的肿瘤位置和分期无关。当按年龄组分层时，负相关仅在 60 岁及以上的个体中存在。

详情参考:Clinical &Translational Gastroenterology:褪黑激素可以降低老年人患结肠直肠癌的风险

2.Clin Trans Gastroenterology：β6 -整合素可作为胰腺腺癌诊断和预后的血清标志物

目前，有研究报道β6整合素（ITGB6）在PAC发病机制中的作用显著，ITGB6 在 PAC 组织中显著上调，而且这种上调与患者的中位生存期显着降低有关。因此，本项研究旨在对β₆ -整合素在胰腺癌中的作用进行相关研究。

  研究人员使用2个独立的队列，分别测量了 10 名慢性胰腺炎患者、10 名对照以及 27 名（队列 1）和 24 名（队列 2）PAC 患者的血清 ITGB6 浓度。在这些患者中，研究人员对 ITGB6 血清水平是否与已知的 PAC 临床和预后标志物相关进行了相关性分析，以及它们在患有 PAC 或胰腺良性炎症疾病的患者之间是否可能不同。

  本项研究结果表明 ITGB6 可能作为一种新的血清生物标志物用于 PAC 的早期诊断和预后。鉴于目前使用的基于CA19-9 的检测的特异性和敏感性有限，ITGB6 可能有可能提高 PAC 的诊断准确性。

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3.Oxid Med Cell Longev：葡萄籽原花青素能够抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭

上皮-间质转化（EMT）在BC的侵袭和转移中起着重要作用。葡萄籽原花青素（GSPs）对一些类型的癌症有化学预防和化疗作用。然而，其对BC侵袭能力的影响和基本机制仍不清楚。

近期，有研究人员发现GSPs在无细胞毒性的浓度下能够抑制T24和5637膀胱癌细胞的迁移、侵袭和MMP-2/-9的分泌。研究还发现，5637细胞比T24细胞更适合于EMT研究。进一步的研究表明，GSPs通过逆转TGF-β诱导的形态学变化和5637细胞中间质标志物N-cadherin、vimentin和Slug的上调，以及上皮标志物E-cadherin和ZO-1的下调来抑制EMT。GSPs还抑制了TGF-β诱导的5637细胞中Smad2/3、Akt、Erk和p38的磷酸化，但不影响Smad2/3、Akt、Erk和p38的总表达。

他们的研究结果表明，GSPs通过抑制TGF-β信号通路逆转EMT，有效地抑制了BC细胞的迁移和侵袭，表明GSPs具有开发为一种化学预防和治疗膀胱癌剂的潜力。

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4.Cancers (Basel)：CNGB1作为肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗反应的预测因素研究

到目前为止，还没有临床批准的生物标志物可以预测对NAC的反应，为了更精确地提供治疗，迫切需要鉴定能够临床使用的标志物。

为了解决这个问题，近期，有研究人员对30例MIBC病例进行了机器学习和差异基因表达分析的多方法分析，这些病例是高度选择的，他们对NAC有极强的反应或明显的耐药和/或进展（发现队列）。RGIFE（排序引导的迭代特征消除）机器学习算法已经证明有能力选择具有高预测能力的生物标志物，研究人员利用该方法确定了一个9个基因标记（CNGB1， GGH， HIST1H4F， IDO1， KIF5A， MRPL4， NCDN， PRRT3和SLC35B3）。

在使用已发表NAC治疗的MIBC芯片数据进行的元分析中，研究发现的新标记与总生存率相关（验证队列1，n=26，对数等级测试，p=0.02）。另外，与差异基因表达分析相印证，环核苷酸门控通道CNGB1是对NAC无反应者中上调最高的基因。在发现队列的组织微阵列分析中，非反应者的CNGB1免疫染色分数较高（n=30，p=0.02）。对另一个MIBC患者队列（验证队列2，n=99）的Kaplan-Meier分析表明，CNGB1的高水平表达与较短的癌症特异生存期有关（p<0.001）。最后，体外研究显示，siRNA介导的CNGB1敲除增强了MIBC细胞系J82和253JB-V的顺铂敏感性。

这些数据揭示了一个新的特征基因集，CNGB1可作为一个更简单的替代来预测MIBC患者化疗敏感性，是非常有前景的生物标志物。

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5.Lancet Oncol：采用风险预测+MRI+靶向活检进行前列腺癌筛查可在保证检出率的同时减少过度检查

使用前列腺特异性抗原(PSA)筛查前列腺癌可降低前列腺癌的死亡率，但可能会导致不良结果。本研究旨在对比传统筛查方法与基于血液的风险预测结合MRI靶向活检的诊断策略。

这是一项在瑞典斯德哥尔摩郡开展的前瞻性、以人群为基础的、随机、开放标签的非劣效性试验(STHLM3-MRI)。瑞典统计局随机挑选了50-74岁的男性，并通过邮件邀请他们参与筛查；前列腺癌风险升高（PSA≥3 ng/mL或Stockholm3评分≥0.11分）的个体被随机分组。=受试者被随机（2:3）分至标准组（系统前列腺活检）或实验组（MRI检查阳性受试者接受MRI靶向活检和系统活检）。主要终点是前列腺活检时有临床意义的前列腺癌的检出情况，定义是Gleason评分≥3+4。

总而言之，在前列腺癌筛查中，Stockholm3测试可在MRI和靶向活检前对患者进一步进行风险分层。采用Stockholm3测试联合MRI靶向活检进行前列腺癌筛查可在保证检出率的同时，减少过度检查。

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6.EU：乐伐替尼联合依维莫司对非透明细胞肾癌有良好的抗癌作用

 近日《欧洲泌尿外科杂志》（EU）发表了一项II期多中心单臂试验评估乐伐替尼(Lenvatinib)联合依维莫司（Everolimus）对治疗晚期nccRCC患者的结果，显示该治疗方案有良好的抗癌活性，安全性也与既定安全性一致。

入组患者接受乐伐替尼 (18 mg口服，每日1次)加依维莫司(5 mg口服，每日1次)，连续28天，只要有临床获益的证据存在，或直到并发疾病、不可接受的毒性、疾病进展或患者退出研究。

主要观察指标为客观缓解率（ORR），客观缓解率是指肿瘤缩小达到一定量,并且保持一定时间的病人的比例,包括完全缓解和部分缓解的病例。

研究者和IIR评估患者们的总体ORR均为26% (95% CI 12—45)。据研究人员评估，18例患者病情稳定，DCR为84%。在11例患者中观察到持续性(≥23周)病情稳定，其中CBR(完全缓解、部分缓解或持续性稳定)占61%。相比之下，IIR的DCR和CBR分别为71%和52%。 

研究表明，联合用药显示了不错的抗癌活性，总体ORR率为26%，研究人员评估的中位OS为15.6个月，中位PFS为9.2个月，IIR评估的中位PFS为5.6个月。

详情参考:EU：乐伐替尼联合依维莫司对非透明细胞肾癌有良好的抗癌作用

7.Blood：本妥昔单抗联合纳武单抗挽救治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤的长期预后

约10%-30%的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者为初始治疗难治性或经标准治疗后复发。这些患者的标准治疗是抢救性化疗后进行自体干细胞移植(ASCT)。在挽救性化疗实现完全代谢缓解(CMR)后进行ASCT与显著较高的长期无复发生存率相关。

1-2期研究评估了本妥昔单抗(BV)联合纳武单抗(Nivo)作为复发性/难治性(r/r)经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者的首要挽救疗法的效果和安全性。

在第一和第二部分，第1周期时交错予以BV和Nivo，第2-4周期时同一天予以BV和Nivo。在第三部分，全4个疗程均同一日予以两种研究药物。在研究治疗结束，患者根据研究者的决定进行ASCT。

该研究结果表明，BV和Nivo作为首要挽救方案的长期随访显示了持久的疗效和出色的无进展生存期(PFS)，特别是在研究治疗结束后直接进行了移植的患者中，而且无额外的毒性反应。

详情参考:Blood：本妥昔单抗联合纳武单抗挽救治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤的长期预后

8.Gastric Cancer：甘油三酯-葡萄糖指数可以预测胃癌的发生

   最近，甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数已被确定为新的指代患者体内代谢性的生物标记物。因此本项旨在研究甘油三酯-葡萄糖 (TyG) 指数与胃癌发生之间的关联，包括癌前病变，如发育不良、萎缩性胃炎和肠上皮化生等癌前病变。

研究人员将哪些在医疗中心接受上消化道内窥镜检查的患者纳入本项研究。入组的患者根据他们的 TyG 指数四分位数 (Q) 分为四类（低 中，正常，高）。为了评估TyG指数升高与胃癌的关系，研究人员还分析了两次接受健康检查的患者前后的差异。此外，接受者操作特征曲线（ROC）分析用于建立胃癌的TyG指数的截止值。

本项研究证实新型的TyG 指数可能是胃癌发生的新型预测生物标志物，TyG 指数的增加与胃癌的发生显着相关。

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9.J Clin Oncol：Venetoclax+达雷木单抗+地塞米松±硼替佐米可有效治疗复发/难治性多发性骨髓瘤！

Venetoclax（维奈托克）是一种口服BCL-2抑制剂，对伴t(11;14)易位的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者具有单药活性。此外，可通过与硼替佐米、地塞米松和达雷木单抗等药物联合使用来增强维奈托克在RRMM中的疗效。

该1期研究（NCT03314181）评估了维奈托克联合达雷木单抗和地塞米松（VenDd）用于t(11;14)易位的RRMM患者，和VenDd+硼替佐米（VenDVd）用于细胞遗传学上未选择的RRMM患者的疗效。主要终点有明确扩展期研究的剂量、安全性和总缓解率。次要终点包括进一步分析安全性、无进展生存期、缓解持续时间、进展前的时间和最小残留病灶阴性。

研究表明，RRMM患者采用VenDd或VenDVd方案治疗，均可获得较深和较持久的高缓解率。该研究结果支持进一步评估维奈托克联合达雷木单抗治疗RRMM患者（特别是伴有t(11;14)易位）的效果。

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10.Nat Immunol：宋尔卫/苏士成团队揭示乳腺癌为什么多是免疫“冷”肿瘤

中山大学宋尔卫/苏士成团队在《Nature Immunology》杂志在线发表题为“Targeting regulator of G protein signaling 1 in tumor-specific T cells enhances their trafficking to breast cancer”的研究成果。该研究成果发现CTL和TH1细胞中IFN-STAT1通路转录上调了RGS1，RGS1抑制了CTL和TH1细胞迁移至肿瘤的能力。这一发现提示靶向RGS1可增加抗肿瘤T细胞的浸润，抑制肿瘤生长，并增强免疫治疗的效果。

研究人员发现肿瘤微环境中，抗肿瘤淋巴细胞（TH1和CTL）浸润少、免疫抑制型淋巴细胞（TH2）浸润多的患者预后明显较差，而造成这一现象的原因之一，是TH1和CTL迁移到肿瘤局部的能力明显弱于TH2细胞。进一步研究发现，这并不依赖于趋化因子及其受体的表达水平，而是因为CTL和Th1细胞中IFNγ-STAT1通路激活转录大量的RGS1（regulator of G-protein signaling 1），抑制了趋化因子受体的功能。RGS1作为GTP酶激活蛋白(GTPase accelerating proteins, GAP)，与TH1和CTL上多个G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）结合，加速Gα亚基上的GTP水解成为GDP，使下游通路进入失活状态，抑制了钙离子内流及ERK和AKT信号通路，使CTL和TH1的迁移及生存受损。而TH2细胞中，STAT1活性低，RGS1转录少，因此其迁移能力未受影响，此消彼长，是乳腺癌形成抗肿瘤T细胞浸润少、促肿瘤T细胞浸润多这一免疫“冷”表型的重要原因之一。

该研究发现了促进T细胞迁移至肿瘤局部的新策略，RGS1通过抑制抗肿瘤T细胞的迁移造成免疫“冷”肿瘤的形成。RGS1是一个新的免疫治疗靶点，靶向RGS1可促进T细胞向肿瘤迁移并改善免疫治疗疗效。

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