糖尿病持续停药5年！《柳叶刀》子刊：减重超10公斤，缓解率高达75%！

既往大量研究证据证实，体重管理可减缓2型糖尿病进展，改善患者血糖水平并减少其对降糖药物的需求。DiRECT试验是“首次”以糖尿病缓解（指在停用降糖药物的情况下糖化血红蛋白[HbA_1c]＜6.5%）为主要终点的研究，其结果证实通过饮食替代（营养代餐）和生活方式干预可带来2型糖尿病进程逆转，颠覆了人们对2型糖尿病的认知。

近日，《柳叶刀》（THE LANCET）子刊（The Lancet Diabetes & Endocrinology）重磅发表DiRECT试验的5年随访结果。分析结果表明，饮食干预带来的体重减轻有望使糖尿病患者实现长期缓解，而患者维持体重减轻和2型糖尿病缓解的时间越长，其罹患糖尿病并发症的可能性也就越小。值得一提的是，在原始研究第2年末实现糖尿病缓解的患者中，26%的患者在第5年时仍处于缓解状态。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

DiRECT试验是一项为期2年、开放标签、整群随机、对照试验。其中，干预组患者采用低热量营养代餐（流质饮食，825~853千卡/天，含59%碳水化合物、13%脂肪、26%蛋白质、2%纤维）3~5个月，逐步在2~8周恢复正常饮食，并停用降糖药物及降压药物。

该试验发现，病程小于6年且未接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者，有46%通过体重管理方案在12个月内实现2型糖尿病缓解。此外，在干预的第12个月和第24个月，均有超过80%的患者体重减轻超过15 kg；24个月的分析数据显示，体重减轻超过10 kg的2型糖尿病患者中约75%在第1年和第2年都得到了缓解。

值得强调的是，既往临床科研人员认为2型糖尿病是一种难以治愈的，需要终生用药的疾病。而包含DiRECT试验在内的最新研究证据表明，2型糖尿病与体脂的过度和异常蓄积有关，是一种潜在可以被逆转的疾病（尤其是早期2型糖尿病）。目前，2型糖尿病缓解被公认为是一种可以实现的管理目标。

在最初的DiRECT研究中，有149例患者被随机分配到干预组，另外149例被分配到对照组。DiRECT试验随访满2年后，干预组149例患者中有101例（68%）选择继续接受为期3年的低强度饮食干预（每3个月1次）。其中，有95例患者被纳入DiRECT研究延长干预组，另外54例被纳入非延长干预组。当前发表的DiRECT延长研究（DiRECT extension study）评估了持续至第5年的低强度饮食干预是否可以帮助患者维持体重减轻和2型糖尿病缓解状态，并改善临床结局。

整体而言，延长干预组（n=95）和非延长干预组患者（n=54）的平均年龄分别为49.6岁和54.8岁；糖尿病病程分别为2.9年和3.1年；体重指数分别为35.5 kg/m²和34.9 kg/m²。

从原始研究开始计算，延长干预组患者5年后体重平均减轻6.1公斤 

统计数据显示，延长干预组患者第1年平均体重较基线下降了12.1 kg；第2、3、4年平均体重较第1年分别有所增加；不过，延长干预组患者在第5年时体重保持稳定，并较基线时体重下降了6.1 kg。与非延长干预组相比，延长干预组患者体重较基线时下降更为明显。

此外，从原始研究开始计算，延长干预组患者第1年期间HbA_1c较基线平均下降11.0 mmol/mol（停用降糖药物后）；在第2年时，延长干预组患者HbA_1c比基线时低7.7 mmol/mol；在第3、第4和第5年时，延长干预组患者HbA_1c分别比基线时高1.9 mmol/mol、2.9 mmol/mol和5.5 mmol/mol。与非延长干预组相比，延长干预组患者HbA_1c较基线下降也更为明显。

在第2年实现缓解的患者中，26%在第5年仍处于缓解状态

整体而言，第1年延长干预组有62%的患者实现缓解，而这一比例在第5年下降至13%。值得一提的是，48例在第2年实现缓解的患者，他们在第5年时也接受了随访，其中26%仍处于缓解状态。这些在第2年和第5年均处于缓解状态的患者体重平均减轻8.9 kg。

此外，第1年延长干预组共有46%的患者体重较基线减轻10 kg以上，这部分患者中有75%处于2型糖尿病缓解状态。与此相对应的是，第5年延长干预组共有19%的患者体重较基线减轻10 kg以上，这部分患者中有14%处于2型糖尿病缓解状态。与非延长干预组相比，延长干预组患者体重较基线减轻10 kg以上的比例更高，处于2型糖尿病缓解状态的患者比例也更高。

从随访次数的分析结果来看，与非延长干预组相比，延长干预组患者实现HbA_1c＜6.5%（36% vs. 17%；p=0.0004）、停用降糖药（62% vs. 30%；p＜0.0001）和缓解状态（34% vs. 12%；p＜0.0001）的可能性显著增加。

小 结

DiRECT研究的5年随访结果表明，体重管理可能有助于延迟或避免糖尿病临床并发症的发生。此外，尽管并非所有的患者都能通过单纯的饮食干预实现糖尿病缓解，但新型降糖药（如胰高血糖素样多肽-1[GLP-1]受体激动剂）有望为这部分患者的体重管理提供更多有效的选择。DiRECT研究中的体重管理策略与这些新型降糖药物相结合，有望在未来进一步减轻2型糖尿病患者的疾病负担。

参考资料

[1] Michael EJ Lean et al. 5-year follow-up of the randomised Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) of continued support for weight loss maintenance in the UK: an extension study. The Lancet Diabetes & Endocrinology (2024). Doi: 10.1016/S2213-8587(23)00385-6