学术看点：徐静：浅谈胎儿贫血的诊治

胎儿贫血是一种相对罕见的疾病，可导致胎动减少、死胎或新生儿贫血等，超声表现胎儿水肿。贫血一般由红细胞生成减少、红细胞破坏加速、红细胞丢失（失血）等情况引起，胎儿贫血也是如此。急性失血导致的贫血常伴胎儿低血压和休克，甚至有猝死风险，或有严重的神经系统和内脏器官缺血表现。慢性发展的胎儿贫血一般不表现有血流动力学的损害，但终末期会导致胎儿心衰、缺氧、代谢性酸中毒和水肿。胎儿贫血的处理方式需根据病因、病情严重程度和发生孕周决定，采用保守治疗或立即分娩。宫内输血是保守治疗方法，有一定的风险。

一、胎儿贫血的病因

1. 胎母输血

胎母输血指胎儿红细胞通过胎盘滋养层进入母血循环。胎儿胎盘血管的血压高于绒毛间隙的血压，绒毛屏障中的任何破口均可能导致胎儿血液进入母体。胎母输血常发生，但血量通常非常少，大约＜1%的妊娠胎母输血量≥15 ml。大量胎母输血定义为＞80 ml或＞150 ml的胎儿出血，发生在约1/1000和1/5000的妊娠中。胎母输血对胎儿或新生儿的影响取决于发生的孕周以及出血的量和持续时间。胎儿的血容量从妊娠20周时约30 ml/kg增加到足月时的80~90 ml/kg，孕早期的耐受性较差；缓慢出血的耐受性优于相同总量的快速失血。

胎母输血可导致胎动减少或消失、无反应或正弦波的胎心监护、胎儿生长受限和/或胎儿水肿、死胎；分娩期发生可导致新生儿贫血、休克、酸中毒和神经系统损伤，确切病因不清楚，最常见的发生时间在分娩期间。

有两种公认的测量胎儿出血量的方法。Kleihauer-Betke筛查通过在母血涂片中计数胎儿红细胞，估计胎儿的出血情况；流式细胞仪对含HbF的细胞进行分类和计数，测量速度快，相对准确度高。不过，这两种测量方法有可能高估胎母输血量。有研究表明，胎儿红细胞在母体血循环中可存在超过一个月，故两种测量方法均无法判断胎母输血的发生时间和持续时间。

2. 红细胞同种免疫

既往妊娠、接受过输血或器官移植的孕妇可能接触过自身红细胞中一些不表达的红细胞抗原，产生了针对这些抗原的抗体，抗体随后通过胎盘到达胎儿。如果胎儿红细胞也表达这种红细胞抗原，那么抗原抗体结合导致胎儿溶血。若胎儿造血跟不上红细胞破裂的速度，则会发生胎儿贫血。在大约1%的妊娠孕妇常规筛查中发现了红细胞抗体，但只有0.4%具有临床意义，更少的情况下溶血导致严重的胎儿贫血。

红细胞抗D、抗C和抗K抗体是最可能导致严重胎儿贫血的抗体，有条件的情况下孕28周起应每4周检查一次。只有当胎儿实际表达了母体抗体能识别的红细胞抗原时，胎儿才有发生溶血性贫血的风险。三种抗体均可以进行非侵入性母血检测，如果抗体滴度达到32或以上时，需转诊进行胎儿监测。检测到自身红细胞抗体的孕妇，在分娩前应通知新生儿科医生到场。抗K抗体除导致携带Kell抗原的胎儿发生红细胞溶血外，还会抑制造血，通过两种机制导致胎儿贫血。

3. 单绒毛膜双胎的并发症

单绒毛膜双胎共用胎盘，胎盘内部和表面的血管吻合支连接两个胎儿的循环。双胎输血综合征（TTTS）会导致两胎生长差异、羊水过少/过多、胎儿肾素-血管紧张素系统激活、受血儿高输出量心力衰竭和心功能不全、血红蛋白值不一致、输血儿肾功能损害，最终导致水肿和胎儿死亡。双胎间血管吻合处的直径小（＜1 mm）常导致双胎贫血-红细胞增多序列（TAPS）的慢性变化，这种变化与双胎间羊水量的差异无关。

TAPS可能导致出生时两胎之间血红蛋白值非常不一致（高达80 g/L），当受血儿成为多细胞血症时，超声诊断大脑中动脉MCA PSV≤0.8 MoM，供血儿MCA PSV≥1.5 MoM，或两胎儿MCA PSV差值≥1.0 MoM。目前尚不清楚处理TAPS的最佳方法。激光或射频消融的风险和技术难度均较大。

任何原因的单绒毛膜双胎之一死亡都可能导致存活的胎儿贫血。濒死/死亡胎儿的血管系统扩张，通过胎盘吻合口先前较健康的胎儿血液流入濒死/死亡的胎儿，可能导致存活胎儿低血压、低血容量、缺血或贫血。

4. 胎儿感染

尽管巨细胞病毒（CMV）、弓形虫感染和梅毒已证明可引起胎儿贫血，但细小病毒B19感染占了感染引起的大多数胎儿贫血病例。感染细小病毒的成人通常无症状，细小病毒有感染骨髓中红细胞前体的倾向，会暂时关闭红细胞生成，导致免疫功能低下或有潜在溶血性贫血风险的个体出现再生障碍性贫血危象。胎儿红细胞的寿命比成人红细胞短，这意味着未出生的胎儿在其骨髓因病毒而失去活性期间可能会出现严重贫血，贫血加上病毒对心肌和肝脏的直接作用，可导致胎儿水肿和死亡。

大约一半的孕妇对细小病毒有免疫力。大约1/400的孕妇会感染，在病毒流行期间发病率可能高出2~3倍，垂直传播风险约为30%。妊娠＜20周时发生感染的最大风险是胎儿丢失（13%）。只有3%发展为胎儿水肿。一旦在母体血清中发现IgM或IgG抗体后，建议每1~2周进行一次超声扫描。很难确切知道细小病毒感染引起的贫血是否正在恶化、严重程度如何、或者是否正在缓解，因此常不需要治疗或单次宫内输血就足够。

5. 胎儿骨髓疾病

胎儿骨髓疾病极为罕见，但可能导致胎儿贫血、中性粒细胞增多症和血小板减少症。范科尼贫血是一种常染色体隐性单基因疾病，除骨髓造血功能障碍外，胎儿也可能有前臂或拇指畸形、肾脏、生殖器和/或心脏异常。这种情况的产前诊断现在通过基因测序来确定。

6. 遗传性红细胞异常

血红蛋白病、红细胞膜缺陷和红细胞酶紊乱均可导致胎儿贫血。血红蛋白病是血红蛋白产生障碍，a-珠蛋白突变/缺失在东南亚地区最为常见。对于已知携带者的孕妇，可以通过绒毛取样或羊膜穿刺术进行早期产前诊断。据报道，越来越多的Hb-Bart病幸存者通过连续宫内输血获救。产前干预在伦理上具有挑战性，幸存者需要终生输血，或在生命的早期阶段进行骨髓移植。干细胞移植到受累胎儿的试验正在进行中。

导致快速溶血的遗传性红细胞膜疾病比较罕见。遗传性球形红细胞增多症是由于存在遗传缺陷，并且大多数是常染色体显性遗传。红细胞酶紊乱，如丙酮酸激酶缺乏和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，也与罕见的胎儿贫血有关。

7. 胎儿和胎盘肿瘤

已证明绒毛膜血管瘤和骶尾部肿瘤也可能是胎儿贫血的原因，尤其是较严重的贫血。贫血可能是由于肿瘤内的出血或肿瘤内红细胞的消耗和破坏所致。

二、胎儿贫血的诊断

唯一真正能诊断胎儿贫血的产前检查是胎儿血液取样，有技术上的困难和风险。其他的胎儿贫血筛查受限于所需的胎儿血液量。短时间内严重胎母输血引起的急性中重度胎儿贫血可致胎儿严重损伤或胎儿死亡。贫血也可能仅在出生后诊断。胎儿贫血慢性发展可能会引起超声甚至胎心监护可检测到的变化。胎心监护正弦波较少见，“锯齿”或“假正弦”胎心率描记是常见的误导性假阳性。因此，胎心监护并不适合作为监测或诊断胎儿贫血的工具。

胎儿溶血病常导致羊水中胆红素水平升高。利用羊水穿刺样本的分光度法间接测量羊水中的胆红素水平，可以用作检测明显的胎儿贫血，但侵入性检查有一定风险，并有显着的假阳性率和阴性率，在评估非溶血原因引起的胎儿贫血方面没有价值。

多普勒超声为任何原因胎儿贫血的筛查和初步诊断提供了“金标准”。贫血胎儿的血液粘性较低，可以测量胎儿血管中的血流速度，看到血流速度高于正常范围。如果MCA PSV数值＜1.5 MoM，极不可能出现严重贫血，当超过该阈值时，发生严重胎儿贫血的可能性增加。这是胎儿贫血的筛查试验，并非最终诊断，总的准确率大约在85%。当MCA PSV＞1.5 MoM时，重复检测很重要，认为胎儿有贫血的风险，应进行胎儿血液取样。胎儿水肿是严重的慢性胎儿贫血的非特异性症状，一般发生在胎儿血红蛋白水平极低（通常低于40 g/L）时。

三、胎儿贫血的治疗

宫内胎儿输血（IUT）是一种非常有效的治疗胎儿贫血的方法，需要高度专业化的技能，有一定的风险。宫内输血在同种异体免疫溶血性贫血和细小病毒感染胎儿中的应用非常有效。保守期待治疗、胎盘射频消融或提前分娩也是胎儿贫血的治疗方法。

20世纪60年代开创性的胎儿输血首先是在胎儿腹腔内进行，1981年起在胎儿镜的指导下，宫内输血改从脐静脉插入进行，目前改用超声指导下的宫内输血。细小病毒感染引起的贫血通常一次输血就足够，同种免疫胎儿溶血病可能需要连续宫内输血。输血时间可能基于MCA PSV测量，一旦宫内输血后，多普勒超声检查就变得不敏感。

LOTUS发表了超过20年在4451个胎儿中进行的多于1200次宫内输血的结果。超过95%的儿童神经发育正常，强调了早期发现和治疗胎儿贫血的必要性，3%、2%和1%的儿童出现严重发育迟缓、脑瘫和双侧耳聋，结果也可能继发于早产、围产期缺氧或核黄疸。胎儿水肿是长期预后较差的关键因素，在这项研究中，26%的胎儿在第一次输血时是水肿的，说明尽管胎儿血红蛋白水平很低，但结局正常的可能性仍较大。感染细小病毒的水肿胎儿长期预后不佳，通常预测2/3的胎儿正常，病毒可能有直接的神经毒性作用。

胎儿宫内输血的短期和长期并发症如下：

非胎儿水肿病例中胎儿丢失（1%）

水肿胎儿中胎儿丢失（超过25%）

未足月胎膜早破（0~1.3%）

绒毛膜羊膜炎（0~1.0%）

胎心率异常（绝大多数是自限性的）（5%~10%）

急诊剖宫产（继发于持续性胎心过缓/胎心率异常）

围产儿缺氧

新生儿死亡

新的红细胞抗体形成

未来的同种免疫抗体反应