关于血液恶性肿瘤侵袭性真菌病一级预防的指南：德国血液和肿瘤内科学会2022年更新

侵袭性真菌病的预防

侵袭性真菌病 (IFD) 仍是血液系统恶性肿瘤 (HM) 患者严重发病和高死亡率的重要原因。最常见的真菌病原体是曲霉菌属和念珠菌属，可显著增加患者的死亡率，因此霉菌活性抗真菌预防已确定为这些患者的标准治疗，而预期中性粒细胞减少症持续时间较短（≤500/μL持续<7天）的患者不视为 IFD 风险增加。其他策略，如 IFD 的抢先或经验性治疗已被广泛实施。随着实施常规抗真菌预防、耐药真菌病原体出现和引起突破性 IFD(bIFD) 的新菌种的鉴定，真菌流行病学也发生了变化。

血液靶向药物的使用增加和免疫调节治疗（例如CAR-T 细胞）也促进了抗真菌预防实施的讨论，而人们对真菌病原体免疫应答影响尚未掌握，以及对抗真菌药和新的抗肿瘤方法之间细胞色素 p450 介导的潜在药物相互作用 (DDI)也不了解。

德国血液学和肿瘤内科学会（DGHO）2017年曾发表抗真菌预防的指南建议，其传染病工作组 (AGIHO)去年进一步审查了截至2021年9月发表的数据，并更新了2022版指南，近日发表于《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》。现整理主要内容如下。

对于证据质量分级 (QoE) 和推荐强度 (SoR)，本文采用了欧洲临床微生物学和传染病学会 (ESCMID) 和欧洲医学真菌学联合会 (ECMM) 确立的分级方法（表1）。

按抗真菌化合物分离的建议概述见表2和表3。后文作者罗列了详细的研究，但限于篇幅仅翻译建议部分。

对于长期中性粒细胞减少症（<500个细胞/μL持续>7天）患者，建议进行抗真菌预防治疗，且与基础疾病无关；通常包括 RIC 期间的 AML 或 MDS 患者，但也包括巩固化疗期间的 AML/MDS 患者、ALL、再生障碍性贫血或有治愈性选择的复发性/难治性 AML/MDS 患者。

相比之下，预期中性粒细胞减少症持续时间较短（即<500个细胞/μL持续≤7天）的患者发生IFD的风险未显著增加，不应接受常规抗真菌预防 (DI)；包括接受 CAR-T 细胞治疗、接受大剂量化疗后自体 HSCT的患者以及淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者。

唑类

口服唑类药物是抗真菌预防的首选药物，但各种唑类药物在抗真菌谱、吸收和 DDI 方面存在实质性差异。由于其疗效和易于吸收的口服片剂制剂，具有霉菌活性的泊沙康唑仍是抗真菌预防的首选药物(AI)。

在一项对21项 HM 或 HSCT 随机对照试验 (RCT) 的5505例参与者进行的三唑类预防治疗（不包括伊曲康唑胶囊）的网络荟萃分析和药物经济学评价中，所有三唑类抗真菌药均可有效降低IFD；氟康唑的抗真菌疗效低于泊沙康唑或伏立康唑。

建议

泊沙康唑：AGIHO 强烈建议接受 RIC 治疗的AML 或 MDS患者预防性使用泊沙康唑(AI)。由于在该特定人群和治疗背景中缺乏设计良好的前瞻性研究，既往对极重度再生障碍性贫血 (VSAA) 和 AML/MDS 的减低强度治疗中的建议保持不变 (B III)。制剂似乎可互换，可根据个体患者情况和偏好选择。不能吞咽口服药物的患者应考虑输注泊沙康唑。

氟康唑：关于氟康唑预防治疗长期中性粒细胞减少症血液患者的建议仍然较低 (CI)。

艾沙康唑（Isavuconazole）：可被视为长期中性粒细胞减少症血液患者的主要或次要抗真菌预防治疗(BIIt)。

伏立康唑：建议在中性粒细胞减少血液患者中使用伏立康唑进行抗真菌预防，并升级为BIIu。

伊曲康唑：AGIHO 对伊曲康唑或SUBA-伊曲康唑预防中性粒细胞减少血液患者的建议仍然较低（分别为CI和CIIt,h）。

其他唑类：建议不要使用之前列出的唑类抗真菌药以外的药物进行全身性抗真菌预防 (DII)。

棘白菌素类

棘白菌素类主要用于治疗念珠菌血症，可降低总体归因死亡率。但由于 RCT证据有限，不建议使用棘白菌素类作为一线抗真菌预防。

建议

考虑到前瞻性研究的样本量较小以及异基因 HSCT 和实体瘤移植患者的回顾性数据，建议将米卡芬净用于中性粒细胞减少性 HM 从 CIIh 变更为BIIt,u。由于成人人群中的数据非常有限，卡泊芬净的建议保持不变 (CI)，而由于缺乏证据，anidulafungin无建议。

多烯类

建议

对中性粒细胞减少性 HM 患者预防性使用任何剂量 IV两性霉素B脂质体(L-AmB)的建议保持不变 (CI)。雾化L-AmB的建议仍是BII；需注意的是应与全身性氟康唑同时给药，用于预防念珠菌血症。L-AmB 预防可能在唑类药物耐药真菌分离率较高的中心发挥重要作用。但该小组建议不要使用两性霉素B脱氧胆酸盐，因为其毒性问题 (DI)。

其他抗真菌药（制霉菌素、特比萘芬）

自2017年以来未发表过其他文献。没有证据支持预防性使用特比萘芬 (DII)。

治疗药物监测和代谢

建议

一般而言，在发生（疑似）bIFD的情况下(AIII)，建议评估三唑类药物的血浆浓度，以了解 IFD 的潜在原因和范围治疗选择。此外，在吸收或代谢可能受到影响的特定临床情况下，例如在肥胖、肾脏/器官替代治疗、胃肠道GvHD或重症监护 (CIIt) 中，特定唑类药物的治疗药物监测 (TDM)可能有用。表4列出了对特定三唑类药物的建议。为建立TDM，应在开始抗真菌三唑类药物预防治疗或改变干扰药物剂量并进行剂量调整后3天（泊沙康唑和伏立康唑）或7天（伊曲康唑）采集血样。尚未充分确定氟康唑、棘白菌素类和多烯类的TDM，因此未给予建议。

抗真菌预防、靶向治疗和潜在的药物相互作用

建议

强烈建议当与强效 CYP3A4 抑制剂合并给药时，将维奈克拉的剂量降低至少75% (AI)。对于所有其他新型靶向治疗，目前缺乏具有临床和药代动力学终点的设计良好的研究（表5）。

新型抗真菌药

后期临床开发中的几种新的抗真菌类别具有预防性使用的潜力（表6）。Opelconazole是一种新型三唑类药物，经优化可用于吸入给药，使局部疗效最大化，同时避免全身毒性。一项 IIb 期试验将研究肺移植受者的预防性使用。Rezafungin 是一种棘白菌素类药物，半衰期延长，每周一次静脉给药，目前正在一项 III 期试验中评价其在异基因HSCT 接受者中预防念珠菌属、曲霉菌属和肺孢子菌引起的 IFD 的潜力 (NCT04368559)。其预防性使用可以克服目前的多药治疗方案。然而迄今为止，这些有前景的新型抗真菌药还没有关于预防的临床试验数据。

非药物干预

在本指南的既往版本中未对非药物干预进行广泛审查，因此在本更新中，出于完整性和相关性原因，决定纳入非药物干预，但仅纳入了相关的最新研究（表7）。

建议

在高危中性粒细胞减少症患者中，旨在减少病原体暴露的无菌饮食对预防IFD无益(DIIr,u)，但与恶心、腹泻和体重减轻的发生率较高相关。

在接受化疗或 HSCT 治疗急性白血病的患者中，一项多中心 RCT 未能通过佩戴贴合良好的面罩预防IA (CIIt)。

HEPA 过滤器——永久性的或在建筑工作时便携式的 (AIIu) 和/或层流 (LAF) 系统 (BIIu) 可有效预防急性白血病化疗患者的IFD。

在中性粒细胞减少患者中，不建议使用氯己定涂层的 CVC 敷料来预防 CVC 相关的血流感染，包括真菌血症 (CI)。     

应用romyelocel-L（冻存人异基因髓系祖细胞）(BI)、粒细胞输注 (BIIr) 或 G-CSF(BIIu) 可能对预防真菌感染有效，但未显示生存获益。

吸烟是侵袭性肺曲霉病的危险因素，与抗真菌预防无关。戒烟可以是患者的个人预防措施 (AIIu)。    

在医院建设和暴发期间，测量空气中的真菌浓度、机械预防措施（气闸室、密封窗、中性粒细胞减少患者的手术面罩）是重要措施。然而已发表和未发表的证据相互矛盾，这也是该小组决定不给出分级建议的原因。

讨论和总结

在指南更新中，RIC后 AML 和 MDS 患者抗真菌预防的循证建议仍然有效 (AI)。

具体建议的主要变更是将中性粒细胞减少血液患者的预防性使用伏立康唑从 C 升级为B，因为更多研究显示 bIFD 率低于其他三唑类药物；艾沙康唑也从 C 升级为B，近年来发表的回顾性研究提供了更多证据，但与泊沙康唑和伏立康唑相比其bIFD率仍然更高。目前米卡芬净 50 mg/天剂量的推荐为中等强度，更多证据来自异基因 HSCT 人群

预防治疗应首选霉菌活性唑类药物或棘白菌素类药物，其中泊沙康唑由于其疗效和易于吸收的口服片剂 (AI) 而仍然是首选药物。在一项针对21项RCT（除伊曲康唑胶囊外）中5505例 HM 或 HSCT 参与者的三唑类预防治疗的网络荟萃分析和药物经济学评价中，所有三唑类抗真菌药均可有效降低IFD，但氟康唑的抗真菌疗效低于泊沙康唑或伏立康唑。除各自的说明书批准状态和愈来愈多的相互作用潜力外，重要的是要注意，TDM有助于监测潜在的毒性，尤其是在伏立康唑预防治疗期间(AIIt)；在回顾性研究中，伏立康唑的安全性劣于泊沙康唑。由于活动性基础恶性疾病导致持续性中性粒细胞减少症，因此 IFD 风险增加的患者也可从抗真菌预防 (BIII) 中获益。在个体病例中必须考虑特定的细胞免疫状态，除新的抗肿瘤化合物外，这也是 IFD 风险的主要驱动因素。在某些情况下，非药物措施可能有助于预防中性粒细胞减少血液患者的IFD。由于接受大剂量化疗联合自体 HSCT 或 CAR-T 细胞治疗后患者的 IFD 发生率仍然较低，因此不建议进行一般预防。对于异基因 HSCT 期间或之后的患者，可参考学会的具体指南。

参考文献

Stemler J,et al. Primary prophylaxis of invasive fungal diseases in patients with haematological malignancies: 2022 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO).J Antimicrob Chemother . 2023 Jun 13;dkad143. doi: 10.1093/jac/dkad143.