PNAS！布朗大学科学家发现过表达Sirt6基因可显著延长寿命

衰老是许多慢性病的主要危险因素，针对衰老过程本身的干预措施可能有助于同时延迟或预防多种与年龄相关的疾病的发生。

Sirt6是一种多功能酶，可调节多种细胞过程，如新陈代谢、DNA 修复和衰老，既往研究发现过表达Sirt6可显着延长小鼠的寿命，但潜在的细胞机制尚不清楚。

近期，来自布朗大学的科学家在PNAS杂志发表题为“Sirt6 regulates lifespan in Drosophila melanogaster”的文章，该文章发现dSirt6在分子和生化水平上与哺乳动物Sirt6的功能非常相似，且dSirt6过表达可通过对抗Myc的活性延长寿命。

在过去的 15 年中，越来越多的证据将 Sirt6 定义为长寿的关键调节因子，表明其具有跨多个细胞途径的多种抗衰老功能 。最值得注意的是，Sirt6 延长了小鼠的寿命并改善部分衰老表型，而Sirt6敲除小鼠寿命缩短并呈现加速衰老样表型 。

为了检查果蝇中的 Sirt6 功能，研究人员将dSirt6克隆到几种不同的表达构建体中，并用野生型dSirt6和具有GFP融合蛋白的dSirt6的转基因创建了转基因果蝇。用无子代-GAL4驱动UAS-dSirt6-GFP在整个果蝇中的表达，在幼虫的所有组织中观察到强的核GFP信号。此外dSirt6-GFP 蛋白与唾液腺多线染色体密切相关。总体而言，这些结果表明，与哺乳动物Sirt6一样，dSirt6 是一种主要与核和染色质相关的蛋白，其功能是NAD+依赖性组蛋白脱乙酰酶。

在确定了dSirt6在果蝇中保守的细胞定位和组蛋白去乙酰化酶活性后，研究人员接下来测试了它在寿命调节中的作用是否也得到了保守。值得注意的是，与tub-GAL4>w 1118对照相比，全身dSirt6过表达使雌性的中位寿命增加了38%，雄性增加了33% ，此外，该研究发现仅在脂肪体中过度表达dSirt6，使用脂肪体特异性 GeneSwitch 驱动程序S106，足以将雄性果蝇和14%雌性果蝇的寿命延长8%。

总而言之，哺乳动物SIRT6/Sirt6已被广泛研究，并因其在多种细胞功能、疾病和长寿中的重要作用而闻名于世。尽管如此，对果蝇直系同源物dSirt6 知之甚少。该研究对果蝇中的dSirt6进行了初步表征，特别是关于其分子功能以及在衰老和长寿中的作用。Sirt6过表达延长寿命的能力在低等真核生物中是保守的，并且抑制dMyc转录活性是dSirt6过表达延长寿命的关键机制。

原始出处：

Sirt6 regulates lifespan in Drosophila melanogaster. PNAS， 2022.