Cell：新型超级抗生素被发现——Clovibactin
2023-11-03 MedSci原创 MedSci原创 发表于威斯康星
细菌病原体耐药性的增加令人担忧。普通药物对传染病失效的风险越来越大。因此，全球科学家都在寻找新的强效化合物。
细菌病原体耐药性的增加令人担忧。普通药物对传染病失效的风险越来越大。因此，全球科学家都在寻找新的强效化合物。 波恩大学、德国感染研究中心（DZIF）、乌得勒支大学（荷兰）、波士顿东北大学（美国）和剑桥 NovoBiotic 制药公司（美国）的研究人员现已发现并破译了一种新型抗生素的作用模式。Clovibactin 提取自一种土壤细菌。这种抗生素在攻击细菌细胞壁方面非常有效，其中包括许多具有多重抗药性的"超级细菌"。相关研究成果最近发表在著名的《细胞》杂志上，题为An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target。新型抗生素clovibactin（笼菌素，克洛维巴汀，梅斯医学暂译），几乎不会诱导耐药性，并且其抑菌效果在金黄色葡萄球菌感染的小鼠模型中也是十分有效的，机制上clovibactin可以通过靶向不同的关键前体分子来抑制细菌细胞壁的生物合成。 (左起）Annika Krüger、Tanja Schneider 教授、Stefania De Benedetti 博士和 Fabian Grein 博士。图片来源：Gregor Hübl/Uni Bonn 研究人员从一种土壤细菌中发现了一种新的抗生素——Clovibactin。它展示了一种对抗细菌细胞壁的独特机制，为对抗耐药的“超级细菌”提供了希望，并显示出对细菌耐药性的抵抗力降低了。然而，商业应用还需要进一步的研究。 土壤细菌 Eleftheria terrae subspecies carolina 的名字中介绍了它的原产地：它是从美国北卡罗来纳州的土壤样本中分离出来的，并产生新的抗生素化合物 clovibactin，以保护自己免受竞争细菌的侵害。Tanja Schneider解释说："这种新型抗生素通过阻断重要的构建基块，同时攻击细菌细胞壁的多个部位。它能以非同寻常的强度与这些构建模块特异性结合，并通过破坏细菌的细胞膜杀死它们。" 研究人员将培养了12周检测到的克隆进行继续培养并在含有金黄色葡萄球菌的培养板上筛选抗菌活性，其中一个具有明显抑菌活性的克隆，根据其16S rDNA测序结果来看，与Eleftheria terrae具有99%的相同序列，由于该菌是在北卡罗莱纳的土壤中分离得到的，于是他们将这种细菌命名为E. terrae ssp. carolina。Eleftheria属是β-变形菌门下面的一个属，非常罕见，其原始种E. terrae是该研究组在几年前分离得到的，可以产生一种新型抗生素泰斯巴汀（teixobactin），详细见：Nature：新型抗生素可革命性对付耐药菌 接下来他们检测了E. terrae ssp. carolina的抗菌活性物质，并将其命名为clovibactin。通过对基因组进行测序，他们鉴定到了clovibactin的生物合成通路基因簇，包括2个非核糖体肽合成酶（NRPS）基因cloA和cloB、1个转运子基因cloC和一个剪切酶基因cloD。Clovibactin具有对革兰氏阳性菌的广谱抗菌活性，包括抗甲氧西林（methicillin）的金黄色葡萄球菌（MRSA）株系、抗达托霉素（daptomycin）和万古霉素（vancomycin）中间体的金黄色葡萄球菌（VISA）株系和抗万古霉素的肠球菌。而且在测试的最高浓度100ug/mL时，clovibactin对哺乳动物细胞系NIH/3T3和HepG2细胞并不表现出任何细胞毒性。体内实验发现，单次以40mg/kg剂量的clovibactin静脉注射小鼠是可以耐受的，接下来他们用金黄色葡萄球菌感染的嗜中性粒细胞减少的小鼠进行实验，用环磷酰胺抑制免疫反应，用clovibactin处理，发现具有与万古霉素类似的清除细菌能力，在小鼠模型上验证了 30 mg/kg clovibactin 的抑菌效果与 50 mg/kg 万古霉素的抑菌效果是相当的。作者们也而且他们评估金黄色葡萄球菌对clovibactin的抗性出现的频率低于10-10。 波恩大学药物微生物研究所和波恩大学医院的Tanja Schneider教授说:“我们迫切需要新的抗生素，以便在对抗已经产生耐药性的细菌的竞赛中保持领先地位。与目前使用的抗生素相比，Clovibactin是新颖的。这种新的抗生素通过阻断基本的构建块，同时攻击细菌细胞壁的几个部位。”它以不同寻常的强度特异性地与这些构建块结合，并通过破坏它们的细胞壁来杀死细菌。 “我们发现这种令人兴奋的新抗生素进一步验证了iCHip培养技术从以前未培养的微生物中发现新的治疗化合物，”NovoBiotic制药有限责任公司总裁Dallas Hughes博士说。该公司已经证明clovibactin对广泛的细菌病原体具有非常好的活性，并在临床前研究中成功治疗了小鼠。 Clovibactin 主要作用于革兰氏阳性细菌。这些细菌包括"医院病原体"，如 MRSA 细菌，也包括影响全球数百万人的广泛传播的结核病病原体。Tanja Schneider 说："我们非常确信，细菌不会这么快就对Clovibactin产生抗药性。这是因为病原体无法轻易改变细胞壁结构单元来破坏抗生素--因此它们的致命弱点依然存在。" Markus Weingarth教授说:“如果没有合作伙伴之间的跨学科合作，这一抗击耐药性的重要步骤就不会成功。研究小组现在计划利用他们的发现进一步提高clovibactin的有效性。但是在一种新的抗生素进入市场之前还有很长的路要走。” 参考文献 An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target.Cell. 2023 Sep 14;186(19):4059-4073.e27. doi: 10.1016/j.cell.2023.07.038.
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