CSCO 2022前瞻：|免疫治疗时代下的TAA疫苗治疗：枯树逢春？
2022-10-31 梅斯医学 网络
疫苗的发明，可以称得上是人类医疗史上最伟大的成就之一，对传染病的预防甚至治疗起到了巨大作用。疫苗的出现，让曾经严重的传染病从地球上灭绝（最出名的当属天花）。曾经高传播性、高死亡率的各种传疾病。
疫苗的发明，可以称得上是人类医疗史上最伟大的成就之一，对传染病的预防甚至治疗起到了巨大作用。疫苗的出现，让曾经严重的传染病从地球上灭绝（最出名的当属天花）。曾经高传播性、高死亡率的各种传疾病，因疫苗的出现而变得得到有效控制。在抗击新冠疫情中，疫苗也功不可没。
但是，当面临癌症的时候，如果我们有这样一种治疗甚至预防肿瘤的疫苗，可以让人对“肿瘤”产生抵抗力，能帮助免疫系统识别并治疗癌症，那可以挽救多少人的生命？事实上，“肿瘤疫苗”的研发也是如火如荼。
肿瘤疫苗通常是从肿瘤组织或者人体体液中提取的肿瘤相关抗原，在注射后可以激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应，从而实现控制和治疗肿瘤，显著减少肿瘤负荷。与其他疫苗不同的是，肿瘤疫苗激活的免疫系统根据功效不同可以分为预防性疫苗与治疗性疫苗两类，在预防的同时也可以攻击现有的肿瘤细胞。
20世纪90年代，肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigen，TAAs）被先后发现：1991年研究者发现了第一个人类肿瘤抗原，黑色素瘤相关抗原1（MAGE1）；随后MUC1、MAGEA3及HER2等一系列肿瘤抗原被发现。TAA一般是指正常细胞低表达，肿瘤细胞高表达的抗原。
此后一直到2010年，前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（Provenge，普列威）被FDA批准上市，这是一款以自体DC细胞为基础的肿瘤疫苗，针对转移性激素抵抗型前列腺癌，是全球首个、也是唯一一款上市的治疗性前列腺癌疫苗。然而，这种疫苗并没有带来颠覆性的疗效。从临床试验的结果来看，Provenge仅仅将患者的总体生存期延长了四个月。
TAA属于自身抗原，针对TAA的高亲和力T细胞在胸腺阴性选择过程中几乎都被清除，因此，外周仅存低亲和力T细胞，能引起的抗肿瘤免疫应答较弱。这也是基于TAA的治疗性疫苗临床获益十分有限的原因之一。
发生突变的肿瘤细胞可以产生新的自身表位抗原，被称为新表位或新抗原，这种抗原只在肿瘤细胞中表达。可以引发真正的肿瘤特异性T细胞反应，有效降低脱靶的风险，同时，新抗原是源于体细胞突变的新表位，它有可能绕过T细胞对自身表位的中心耐受，从而诱导对肿瘤的免疫反应。因此，基于新抗原而非传统TAA的疫苗有提供持续的抗原特异性T细胞反应的潜力，有可能在安全有效的前提下实现长期预防复发。
2022年6月，美国华盛顿大学医学院和国家癌症研究所（NCI）、国立卫生研究院（NIH）公布了一项1期试验的临床数据，这项肿瘤新抗原DNA疫苗及TAA疫苗prostvac联合PD-1抗体nivolumab/CTLA-4抗体ipilimumab给药，治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。截止到2022年3月，患者中位随访时间为22.6个月，中位总生存期（OS）尚未达到，2年OS率为75%。治疗过程中，没有发生4级或4级以上的不良反应事件。
2022年11月9日，第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会线上会议特邀四川大学华西医院王永生教授，对TAA疫苗的发展现状进行详细解读。
虽然肿瘤疫苗的研发一路磕磕碰碰，到今天也只有一款治疗性疫苗上市，但随着新抗原的发现，个性化新抗原肿瘤疫苗为这一领域带来了新的机遇，免疫治疗的发展也给临床治疗提供了新的治疗思路，相信随着技术以及平台的进一步研发，这一领域的成果值得期待，肿瘤治疗领域将诞生新的希望。
参考资料：
https://mp.weixin.qq.com/s/zTHuGCEDQES1Ij-2YIZtnw
https://mp.weixin.qq.com/s/Ts4M5PEhex-6VSl10kPazA
https://mp.weixin.qq.com/s/dePRFG_yBuIKFCuVj4Ug7A
https://mp.weixin.qq.com/s/gbnl9JgAeEfhffNyh6Kbjg
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