Nature:新研究确定引发许多癌症的“根源”！
2018-01-04 枫丹白露 来宝网
哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员发现，两个相邻基因的融合可导致线粒体过度运动，增加可用于猖獗细胞生长的燃料量，从而导致癌症。他们还发现，靶向这种新发现的癌症途径的药物可以阻止肿瘤生长，无论是在人类癌细胞还是脑癌形式的小鼠中。
【基因融合引发某些癌症】哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员发现，两个相邻基因的融合可导致线粒体过度运动，增加可用于猖獗细胞生长的燃料量，从而导致癌症。他们还发现，靶向这种新发现的癌症途径的药物可以阻止肿瘤生长，无论是在人类癌细胞还是脑癌形式的小鼠中。
这项研究今天在“自然”杂志上在线发表。
在2012年发表在“科学”上的一项研究中，CUMC研究小组发现，一些原发性脑癌最常见和侵袭性的胶质母细胞瘤病例是由两种基因FGFR3和TACC3融合引起的。当时认为这种基因融合仅限于脑部肿瘤的一部分，每年影响美国约300名患者。
然而从那时起，其他研究人员观察到肺癌，食管癌，乳腺癌，头颈癌，宫颈癌和膀胱癌的百分比相同的基因融合，影响了成千上万的癌症患者。“这可能是人类癌症中唯一最常见的基因融合，”CUMC研究共同负责人，神经病学和病理学和细胞生物学教授Antonio Iavarone博士说。 “我们想确定FGFR3-TACC3融合物如何诱导和维持癌症，以便我们能够确定药物治疗的新靶点。
线粒体的变化 - 细胞的“强大” - 已经在癌症中长期观察到，但是研究人员最近才发现线粒体活性和细胞代谢与某些癌症有关。然而，遗传突变改变线粒体活性并促进肿瘤生长的机制尚不清楚。
在目前的研究中，CUMC的研究人员比较了有和没有FGFR3-TACC3的癌细胞中数以千计的基因的活性。他们发现，融合大大增加了数量，加速了线粒体的活动。当线粒体活动加剧时，需要大量能量快速分裂和生长的癌细胞才能蓬勃发展。
研究人员利用各种实验技术确定，基因融合启动了一系列增加线粒体活性的事件。首先，FGFR3-TACC3激活称为PIN4的蛋白质。一旦被激活，PIN4就会传播到过氧化物酶体，这些细胞结构将脂肪分解成能够促进线粒体活性的物质。激活的PIN4引发过氧化物酶体生产量增加4-5倍，释放大量的氧化剂。最后，这些氧化剂诱导线粒体代谢的关键调控物PGC1α增加线粒体活性和能量产生。
研究共同负责人Anna Lasorella博士说：“我们的研究提供了癌症基因如何激活线粒体代谢的第一个线索，这是癌症研究中一个至关重要和长期存在的问题，并提供了第一个直接证据，证明过氧化物酶参与癌症。这为我们如何能够破坏癌症的燃料供应提供了新的见解。”
在另一个实验中，用线粒体抑制剂处理含有FGFR3-TACC3的人脑癌细胞阻断了癌细胞内能量的产生并显着减缓了肿瘤生长。在含有该基因融合物的人脑癌小鼠模型中观察到相同的效果。
Iavarone博士怀疑FGFR3-TACC3肿瘤患者可能需要双重治疗方法。在他们以前的研究中，研究人员发现抑制FGFR3激酶的药物能够帮助这种融合基因产生的蛋白质发挥作用，当在胶质母细胞瘤小鼠中进行测试时，能够提高存活率。
这些药物目前正在接受巴黎PitiéSalpêtrière医院的Marc Sanson博士的一篇合作作者的复发性胶质母细胞瘤患者的检测。 Iavarone博士说：“抑制活性激酶的药物已经在一些癌症中获得了令人鼓舞的结果。 “但总是对药物产生抗药性，肿瘤又回来了，但是可以直接针对线粒体代谢和FGFR3-TACC3来预防抗药性和肿瘤复发。”
根据这项研究的发现，研究小组正在考虑在这项试验中为患者添加线粒体抑制剂的可能性。
CUMC团队目前正在人类癌细胞和动物模型中测试这种双重方法。
原始出处：
Véronique Frattini， Stefano M. Pagnotta， Tala， et al. A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer， Nature (2018).
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