吡格列酮：老枝逢春吐新芽，可减少近期发生卒中或TIA

美国一项研究表明，在近期发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)、有胰岛素抵抗的非糖尿病患者中，吡格列酮可降低卒中和心梗风险，同时亦可降低糖尿病罹患风险。论文2月17日在线发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)。

此项多中心双盲试验共纳入3876例近期发生缺血性卒中或TIA的患者，随机给予吡格列酮(目标剂量45mg/d)或安慰剂治疗。纳入条件为：患者未患有糖尿病，但基于稳态模型胰岛素抵抗指数评分大于3.0，判定伴有胰岛素抵抗。研究的主要转归为致死性或非致死性卒中或心梗。

结果显示，在随访4.8年时，吡格列酮和安慰剂组分别有9.0%(175/1939)和11.8%(228/1937)的患者发生主要转归[风险比(HR)0.76，P=0.007]，并且分别有3.8%(73例)和7.7%(149例)的患者罹患糖尿病(HR0.48，P<0.001)。两组患者的全因死亡率无显著差异。与安慰剂相比，吡格列酮与体重增加超过4.5kg、水肿以及需手术或住院的骨折发生率升高相关。

■同期述评

美国华盛顿大学西蒙科维奇(Clay Semenkovich)在同期述评中指出，胰岛素与其受体结合激活细胞内信号，调控营养物代谢、生长和其他功能。当面临过度肥胖时，细胞削弱胰岛素-受体信号传导以抵抗胰岛素效应;此信号受损可致血脂、血糖和血压升高。

胰岛素抵抗的临床特征组合构成了代谢综合征。在美国超重和肥胖成人中，有69%伴有胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可增加卒中和心脏病等动脉粥样硬化性并发症发生。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类可激活过氧化物酶体增殖物相关性受体-γ(PPAR-γ)，已获批用于治疗糖尿病。罗格列酮和吡格列酮与充血性心衰具有相关性。既往研究发现，伴血管疾病的2型糖尿病患者，应用吡格列酮可减少其死亡、非致死性心梗和卒中复合次要终点发生，但患者水肿、体重增加、心衰和膀胱癌发病率升高;用药与骨折亦相关。

此项研究基于吡格列酮可减少近期发生卒中或TIA、有胰岛素抵抗的非糖尿病患者血管事件的假设而实施，并得出了令人惊讶的结果。目前尚不清楚吡格列酮如何减少血管事件;受试者的数项危险因素(包括收缩压以及空腹血糖和甘油三酯水平)减轻，但低密度脂蛋白胆固醇水平升高。吡格列酮对心衰和癌症无影响，但该组患者的停药可能性高于安慰剂组。

该研究结果可能促使临床医生开具吡格列酮，但诸多限制依然存在。此项研究的患者满足严格标准并且基于标准化胰岛素测定方法而被纳入，患者神经功能缺损状况甚微;然而在伴神经功能缺损显著的患者中吡格列酮应答可能存在差异。但在选取适宜的脑血管疾病患者中，吡格列酮代表了一种可用于血管事件二级预防的潜在重要疗法。研究结果亦将激发血管疾病精准医疗方法的研究。PPAR-γ结合位点变异可调控药物应答，提示通过基因分析，有望确定能从吡格列酮获益的患者并避免不良反应发生。