A&R：可溶性CD146的多种变异与系统性硬化症有关：一种新型促纤维化因子的鉴定
2022-01-21 网络 网络
sCD146的变异体，特别是新的I5-13-sCD146剪接变体可以构成用于诊断和治疗系统性硬化症 （SSc）以及其他血管生成或纤维化相关病理的新生物标志物和/或分子靶标。
目的：系统性硬化症 (SSc) 是一种以过度纤维化、免疫功能障碍和血管损伤为特征的自身免疫性疾病，其中许多生长因子的表达失调。CD146最近被描述为SSc的主要参与者。由于CD146也以循环可溶形式 (sCD146) 的形式存在，在许多血管生成和炎症相关病理中充当生长因子，该研究试图确定sCD146产生的机制，并表征不同已识别变异的调节和功能。
方法： 此研究用内皮集落形成细胞、人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和人微血管内皮细胞株（HMEC-1）进行了体外实验，包括RNA-seq、抗体阵列、内皮细胞管形成球体实验、免疫共沉淀和鸡胚绒毛尿囊膜实验等。此外，使用博来霉素诱导的SSc和后肢缺血动物模型的体内实验。鼠胚胎成纤维细胞（MEF）从实验组和对照组老鼠中提取。
结果：发现了由初级转录物的脱落和可变剪接产生的多种形式的sCD146。 sCD146的脱落形式是由膜CD146的长膜和短膜异构体分别通过Adam10和Tace金属蛋白酶裂解产生的。此外，还鉴定出两种新型sCD146剪接变体，I5-13-sCD146和 I10-sCD146。有趣的是，SSc患者的血清中I5-13-sCD146显著升高，特别是在肺纤维化患者中，而I10-sCD146则在SSc患者中降低。进一步的实验表明，脱落的sCD146 和I10-sCD146分别通过FAK和 PKCε信号通路表现出促血管生成活性，而I5-13-sCD146通过wint1/β-catenin/wisp1通路表现出促纤维化作用。
结论：sCD146的变异体，特别是新的I5-13-sCD146剪接变体可以构成用于诊断和治疗SSc以及其他血管生成或纤维化相关病理的新生物标志物和/或分子靶标。
出处：Nollet, M., Bachelier, R., Joshkon, A.,et al. (2022), Multiple variants of soluble CD146 are involved in Systemic Sclerosis: identification of a novel pro-fibrotic factor. Arthritis Rheumatol. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1002/art.42063
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