Science：特定类型突触是如何产生的？

大脑皮层的功能依赖于数十种不同类型的兴奋性谷氨酸能锥体细胞和抑制性含氨基丁酸（GABA能）中间神经元之间突触连接的特异性。神经元在发育过程中使用特定的转录程序来控制突触的特异性。然而，目前尚不清楚mRNA翻译的调节是否也参与促进特定突触的形成。

控制蛋白质合成的主要信号途径之一为雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶点，雷帕霉素是一种由生长因子信号激活并被蛋白质Tsc1和Tsc2（分别为TSC亚基1和2）抑制的分子复合物。mTORC1通路的多种蛋白质存在于发育中的轴突中，局部蛋白质合成发生在成年大脑皮层的兴奋性和抑制性突触中。

在轴突导向过程中，局部翻译有助于大脑连接，但其对突触形成的直接贡献尚不清楚。此外，在特定突触连接水平上，局部翻译在多大程度上受到差异调节仍然未知。

近日，英国伦敦国王学院Beatriz Rico和Oscar Marín研究团队在Science上发表研究，发现在突触形成过程中，蛋白质合成以细胞类型特异性和突触类型特异性的方式进行调节。

缺乏Tsc2的中间神经元中

特异性突触缺陷

研究人员首先在两个最大的皮质GABA能中间神经元组中敲除了Tsc2：表达小清蛋白（PV）和生长抑素（SST）的细胞。发现Tsc2的缺失会导致PV+和SST+中间神经元中mTOR信号的过度激活，细胞大小也显著大于对照组。

然而，PV+中间神经元中一个或两个Tsc2基因的缺失导致这些细胞所接收的兴奋性突触的密度与对照相比显著增加，而SST+中间神经元接收的兴奋性突触密度则没有变化[Fig.1]。

Figure 1 Tsc2对突触发育的不同贡献

Tsc2在突触中的

ErbB4下游发挥作用

受体酪氨酸激酶ErbB4富集在PV+而非SST+中间神经元，是在PV+中间神经元上形成兴奋性突触所必需的。因此，可能仅限于含有ErbB4受体的PV+篮细胞接收的兴奋性突触发生改变。

结果发现，仅有Erbb4条件突变体的Nrg3+/PSD95+突触体中的P-S6rp特异性降低[Fig.2G-I]，这对应于PV+篮细胞在锥体细胞上形成的突触。这表明ErbB4调节由PV+中间神经元接收的兴奋性突触中的mTOR信号。

此外，从PV+细胞中敲除一个Tsc2等位基因足以挽救Erbb4条件突变体中发现的兴奋性突触的丢失。表明Tsc2在ErbB4下游调节PV+中间神经元的兴奋性突触输入。

Figure 2 ErbB4调节与PV+中间神经元接触的兴奋性突触的mTOR

Erbb4突变体中突触翻译组的变化

接下来，研究人员对ErbB4条件突变体中的突触翻译组学进行研究，发现突变体中70%的差异表达基因下调。GO分析揭示在“突触组织”、“神经递质受体活性”和“谷氨酸能突触”等过程中基因的富集，突出了突变体中的突触改变[Fig.3]。

Figure 3 Erbb4突变体中突触核糖体相关mRNA的改变

ErbB4调节突触内局部蛋白质合成

mTORC1信号对蛋白质合成的调节至关重要，因此，ErbB4可能通过抑制Tsc2来控制突触的局部蛋白质合成，从而调节突触的形成。为此，使用神经调节蛋白的表皮生长因子（EGF）样结构域的可溶性形式处理皮质突触体，以激活ErbB4受体，并通过Western blot检查候选蛋白。发现ErbB4信号的激活后增加了突变体中下调的核糖体相关mRNA的翻译[Fig.4]。

Figure 4 ErbB4调节突触蛋白的局部翻译

结 论

本研究表明，在突触形成过程中，蛋白质合成以细胞类型特异性和突触类型特异性的方式进行调节。Tsc2是多种细胞环境中mTORC1信号的调节器，调节PV+细胞上兴奋性突触的发育，但不调节SST+中间神经元。这种特异性由ErbB4的激活介导，ErbB4通过抑制Tsc2和随后诱导局部mRNA翻译的分子程序来控制兴奋性突触的发育。因此，局部蛋白质合成在控制神经系统突触形成的特定连接水平上受到调节。

参考文献

Bernard, Clémence et al. “Cortical wiring by synapse type-specific control of local protein synthesis.” Science (New York, N.Y.) vol. 378,6622 (2022): eabm7466. doi:10.1126/science.abm7466

编译作者：Young（brainnews创作团队）

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