Eur Urol：一线阿比特龙/恩杂鲁胺疗效与DNA修复基因胚系遗传突变相关
2018-02-20 宋刚 北京大学第一医院泌尿外科副主任医师 肿瘤资讯
越来越多的证据表明进展期前列腺癌有遗传性DNA修复基因突变背景。研究发现，约7%～12%的转移性前列腺癌存在DNA损伤修复基因，如BRCA1/2、ATM等的遗传性突变。但是，DNA损伤修复基因的遗传突变对晚期前列腺癌，尤其是接受新一代内分泌治疗（next-generation hormonal therapy, NHT）患者预后方面的研究甚少。
研究背景
越来越多的证据表明进展期前列腺癌有遗传性DNA修复基因突变背景。研究发现，约7%～12%的转移性前列腺癌存在DNA损伤修复基因，如BRCA1/2、ATM等的遗传性突变。但是，DNA损伤修复基因的遗传突变对晚期前列腺癌，尤其是接受新一代内分泌治疗（next-generation hormonal therapy, NHT）患者预后方面的研究甚少。
来自美国霍普金斯大学医学院泌尿外科的罗军教授及其团队，揭示了转移性CRPC患者DNA损伤修复基因遗传突变在一线NHT治疗中的疗效预测作用，相关结果发表在最近一期的《欧洲泌尿外科》杂志上。
研究方法
研究纳入172例阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的转移性CRPC患者，其中一线NHT治疗115例，二线NHT治疗（既往接受一线NHT治疗）57例。利用患者白细胞中DNA进行全基因组测序，分析DNA损伤修复基因的遗传突变情况。研究主要终点：临床/影像学无进展生存（PFS）；研究次要终点：PSA反应率、PSA-PFS和总生存（OS）。
研究结果
1. DNA 损伤修复基因的遗传突变情况
172例转移性CRPC患者中，22例（12.8%）检测到DNA损伤修复基因遗传突变，尤其有9例（5.2%）检测到BRCA/ATM基因遗传突变。
研究队列的临床基线信息：DNA损伤修复基因发生遗传突变的患者其NHT治疗开始时年龄较轻（64 vs 70 yr，p﹤ 0.001）、T3/T4分期比例较高（79% vs 44%，p= 0.006）以及身体状况评分更好（ECOG 0分：95% vs 68%，p= 0.014）。类似地，分析BRCA/ATM基因的遗传突变，其年龄（59 vs70 yr，p= 0.006）和T3/T4分期（100% vs 46%，p= 0.006）有显著差异。
2. PSA反应
一线NHT治疗后，DNA损伤修复基因遗传突变携带与未携带者PSA下降≥ 50%的比例分别为77%和59%（p= 0.158）；而PSA下降≥ 90%的比例分别为59%和26%（p= 0.003）。类似地，BRCA/ATM基因遗传突变携带与未携带者PSA下降≥ 50%的比例分别为78%和61%（p= 0.485）；PSA下降≥ 90%的比例分别为78%和28%（p= 0.004）。进一步分析153例转移性CRPC患者12周时PSA反应情况，BRCA/ATM基因遗传性突变携带与未携带者PSA下降≥ 50%的比例分别为100%和66%（p= 0.097），PSA下降≥ 90%的比例分别为100%和30%（p＜ 0.001）。
3. PSA-PFS（PSA无进展生存率）
DNA损伤修复基因存在遗传突变的患者PSA-PFS获益更明显（10.2 vs 7.6 mo，HR= 0.64，p= 0.070），BRCA/ATM遗传突变的患者PSA-PFS获益也更为明显（12.7 vs 8.4 mo，HR= 0.47，p= 0.061）。进一步倾向性评分-加权模型分析，BRCA/ATM遗传突变（HR= 0.48，p= 0.027）、Gleason评分（p= 0.018）及有无化疗史（p＜ 0.001）是PSA-PFS的独立影响因子。
4. PFS（无进展生存率）
DNA损伤修复基因存在遗传突变的患者PFS获益更明显（13.3 vs 10.3 mo，HR= 0.67，p= 0.107），BRCA/ATM遗传突变的患者PFS获益也更为明显（15.2 vs 10.8 mo，HR= 0.50，p= 0.090）。进一步倾向性评分-加权模型分析，BRCA/ATM遗传突变（HR= 0.52，p= 0.044）、Gleason评分（p= 0.020）及有无化疗史（p＜ 0.001）是PFS的独立影响因子。
5. OS（总生存率）
DNA损伤修复基因存在遗传突变的患者OS获益更明显（41.1 vs 28.3 mo，HR= 0.58，p= 0.097），BRCA/ATM遗传突变的患者OS获益也更为明显（median not reached vs. 28.6 mo，HR= 0.28，p= 0.059）。进一步倾向性评分-加权模型分析，BRCA/ATM遗传突变（HR= 0.34，p= 0.048）、PSA基线水平（p= 0.009）、Gleason评分（P= 0.020）及有无化疗史（P= 0.002）是OS的独立影响因子。
研究结论
对于接受一线新型内分泌治疗的转移性CRPC患者，DNA损伤修复基因突变患者临床获益更为明显。此获益应该与BRCA1/ BRCA2/ATM基因的遗传性突变相关，而不是与其他DNA修复基因突变相关。而以往大家认为这些患者不会从新型内分泌治疗中获益，只可能从PARP抑制剂或者化疗中获益。但是，鉴于目前样本量较小，尚需后续的研究数据进一步证实。
原始出处：
Emmanuel S. Antonarakis, et al. Germline DNA-repair Gene Mutations and Outcomes in Men with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Receiving First-line Abiraterone and Enzalutamide. European Urology. February 10, 2018.
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