J Clin Invest：齐晓朋/陈策实合作组揭示泛素连接酶HECTD3调控病原菌感染诱导IFN- I产生机制
2018-06-23 BioArt BioArt
I 型干扰素信号途径在宿主抵抗病原体感染、 减弱机体损伤和防止自身免疫疾病发生中都发挥重要功能，因此宿主体内 I 型干扰素的产生受到缜密的机制调控以确保维持适中的免疫反应。泛素化修饰在病毒感染诱导IFN-I产生和抗病毒感染中发挥重要作用并得到较多研究，但在病原菌感染中的调控机制研究相对较少，并且IFN-I在宿主抵抗不同病原菌感染中的作用机制也不明确。
I 型干扰素信号途径在宿主抵抗病原体感染、 减弱机体损伤和防止自身免疫疾病发生中都发挥重要功能，因此宿主体内 I 型干扰素的产生受到缜密的机制调控以确保维持适中的免疫反应。泛素化修饰在病毒感染诱导IFN-I产生和抗病毒感染中发挥重要作用并得到较多研究，但在病原菌感染中的调控机制研究相对较少，并且IFN-I在宿主抵抗不同病原菌感染中的作用机制也不明确。
日前，中科院昆明动物研究所的齐晓朋研究组和陈策实研究组合作在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为“HECTD3 mediates TRAF3 polyubiquitination and type I IFN induction during bacterial infection”的研究论文，揭示了泛素连接酶HECTD3调控病原菌感染诱导IFN- I产生的分子机制。
HECTD3是属于 HECT家族的一个E3 泛素连接酶，目前对该蛋白的研究很少。中国科学院昆明动物研究所陈策实研究员长期从事蛋白质泛素化修饰与肿瘤 相关研究，前期的研究证实 HECTD3 在乳腺癌、前列腺癌高表达，促进肿瘤细胞对化疗药物的抗性，增加了肿瘤细胞的存活。并且建立了Hectd3基因敲除小鼠模型。
齐晓朋研究员长期主要从事病原体感染诱导的宿主免疫激活和免疫细胞的发育、分化调控机制，以及慢性炎症疾病发生的内在机理研究，2016年来到昆明动物所工作。陈策实课题组和齐晓朋课题组合作的最新的这项研究中，揭示了 HECTD3 在宿主的先天免疫反应中发挥极其重要的作用。
研究发现，Hectd3 基因缺陷型小鼠显着增强了宿主对弗朗西斯菌、结核杆菌和李斯特菌等胞内复制病原菌的感染抗性， 主要是通过限定胞内菌的体内传播和扩散。其内在分子机制为 HECTD3 可以介导TRIF和STING依赖的TRAF3 K63 链多聚泛素化促进 I 型干扰素的产生（下图）。 Hectd3 基因缺失的巨噬细胞在弗朗西斯感染条件下显着降低了 I 型干扰素信号途径诱导的基因表达，从而抑制弗朗西斯菌在体内的传播和扩散，Hectd3基因缺陷型小鼠表现出明显的抗感染能力。这些研究结果提示HECTD3可能成为一个抗感染的新靶标。
据悉，中科院昆明动物研究所的李富兵、李扬、梁慧春和徐涛为文章的共同第一作者，齐晓朋研究员和陈策实研究员为文章的共同通讯作者。
陈策实研究员简介：中科院昆明动物研究所研究员，国家“杰青”。1994年获得南开大学生命科学院微生物理学学士；1999年获得中科院上海生物工程研究中心和药物研究所博士学位。1999年至2005年在美国Virginia大学和Emory大学接受博士后训练，2006年至2011年在美国纽约州Albany医学院细胞生物学和癌症研究中心任助理教授、副教授。2011年9月至今担任中国科学院昆明动物研究所肿瘤生物学课题组长，2016年起担任中科院动物模型和人类疾病机理重点实验室主任。2010年获得云南省“引进高端科技人才”，2011年获得中国科学院引进海外杰出人才（百人择优），2013年获得中国自然科学基金委“杰出青年”，2018年入选万人计划科技创新领军人才和中科院特聘骨干人才，获政府特殊津贴专家。长期从事乳腺癌、泛素化、干细胞、动物模型等方面研究，已经在国际期刊上发表了70余篇SCI论文，包括通讯作者的Nature Communications，JCI， Cancer Research，Oncogene，JBC，Journal of Pathology等论文。任Cancer Science副主编，JBC以及Zoological Res编委。
齐晓朋博士，中科院昆明动物研究所“百人计划”研究员，主要从事免疫细胞的增殖、分化以及宿主抵抗病原微生物侵染的免疫机制研究。2001年本科毕业于聊城大学，2006年在浙江大学获得遗传学博士学位。2007年至2010年，齐晓朋博士在美国从事植物病毒(TMV 和BMV)相关的博士后研究。研究成果相继发表于PLoS ONE， Molecular Plant-Microbe Interactions， Plant Molecular Biology 和Plant Science等杂志上。 2010年至2016年，在National Jewish Health 以及St. Jude Children’s Research Hospital继续从事博士后研究，专注于免疫细胞分化发育的基因调控，病原微生物感染的致病机理和宿主细胞对病原菌感染的免疫应答等方面的研究。部分研究成果发表于Immunity，Journal of Allergy and Clinical Immunology 和 Journal of Biological Chemistry等杂志上。 2016年回中科院昆明动物研究所任研究员，回国后作为共同通讯作者已在包括Nature Immunology、JCI、Cell Death & Differentiation等杂志上发表多篇研究论文。
原始出处：
Li F, Li Y, Liang H, Xu T, et al.HECTD3 mediates TRAF3 polyubiquitination and type I interferon induction during bacterial infection.J Clin Invest. 2018 Jun 19. pii: 120406. doi: 10.1172/JCI120406. [Epub ahead of print]
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