Science:一箭双雕,CD74蛋白可同时抑制埃博拉和新冠病毒

2020-10-22 麦田兔子 Bio生物世界

细胞如何抵御病毒的入侵在目前仍然是未知的,确定这些机制不仅对理解病毒的发病机理很重要,而且对发展抗病毒疗法也很重要。

细胞如何抵御病毒的入侵在目前仍然是未知的,确定这些机制不仅对理解病毒的发病机理很重要,而且对发展抗病毒疗法也很重要。

细胞内的抗病毒因子是宿主细胞防御病毒的核心。在面对对全球健康造成影响的病毒,如埃博拉病毒(EBOV)和新冠病毒(SARS-CoV-2)时,了解细胞如何保护自己尤为重要。

近日,Science 杂志发表了一篇题为:MHC class II transactivator CIITA induces cell resistance to Ebola virus and SARS-like coronaviruses 的论文。

该研究发现的CD74是一种可同时对抗埃博拉病毒和SARS-CoV-2的细胞抗病毒蛋白的研究。鉴于不同病毒进入细胞相似的方式,提出寻找靶向抑制病毒进入细胞的抗病毒因子将成为有效的抗病毒策略。

在病毒进入人体后,必须进入宿主细胞进行复制。埃博拉病毒(EBOV)是一种包膜病毒,病毒粒子通过大型胞饮作用内化。一旦病毒粒子到达胞内,宿主组织蛋白酶就会裂解病毒糖蛋白,然后糖蛋白与溶酶体膜融合,随后病毒基因组被释放到宿主细胞的细胞质中进行复制。因此,组织蛋白酶介导的裂解是许多包膜病毒(包括EBOV)进入宿主细胞的关键步骤。与EBOV类似,冠状病毒,包括SARS-CoV-2,也是一种包膜病毒,也经过一系列进入步骤,最终完成胞内释放。

冠状病毒侵入也需要将进入的病毒颗粒运送到宿主溶酶体,刺突蛋白被组织蛋白酶裂解以促进病毒和宿主膜的融合。然而,与EBOV不同的是,SARS-CoV-2还需要跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)来启动病毒的刺突蛋白。因此,尽管EBOV和SARS-CoV-2在大小和形状上存在差异,但它们依赖相似的蛋白水解过程进入靶细胞。

埃博拉病毒细胞侵入

此前CD74仅与抗原提呈相关,Science 发表的这项研究开发了一种人骨肉瘤细胞系的转座子筛选方法,以确定CD74直接抑制EBOV和SARS-CoV-2进入宿主细胞的机制。

研究人员按转座子插入基因前面或基因内部,这种方法可以实现在单一筛选中串联基因激活和失活,识别参与EBOV感染的宿主因子,使用EBOV感染这些细胞并识别两个主要“hits",包括NPC1,为一个EBOV进入细胞的必需胞内受体。NPC1是溶酶体中的一个胆固醇转运子,对于EBOV糖蛋白与溶酶体膜的融合以及随后的基因组释放至关重要。

此外,作者发现转录因子主要组织相容性复合体(MHC) II类CIITA的激活可以抑制EBOV感染。CIITA是一种核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)。通常,NLRs检测细胞内的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs),并触发细胞内抗菌信号级联,诱导NF-kB的核转位和各种促炎细胞因子的表达。与大多数NLRs不同,CIITA作为转录因子主要是促进其他基因的表达,也可作为MHC基因表达的主调控因子。MHC将来自细胞内(MHC I类)或细胞外(MHC II类)蛋白的肽传递给适应性免疫细胞。

研究人员证实CD74为受控于CIITA的宿主因子,负责抑制EBOV进入细胞内。CD74,通常被称为不变链或Ii,富集于免疫细胞群中,并与II类MHC相关。它位于内质网膜上可以促进II类MHC从内质网转移到与晚期核内体融合的小泡,从而到达细胞表面。CD74还可以阻断肽结合槽,致使MHC分子在转运前不能与肽结合。因此,如果没有CD74,II类MHC无法得到正常转运,抗原递呈便会受损。

另外此研究也表明,CD74的甲状腺球蛋白结构域是其抗病毒活性所必需的。这个区域可以抑制组织蛋白酶。CD74有四个异构体,但只有p41和p43这两个异构体具有甲状腺球蛋白结构域。作者表明,p41亚型拥有CD74对抗EBOV侵入和抑制SARS-CoV-2与膜融合的抗病毒活性,此研究表明CD74对许多依赖组织蛋白酶进入细胞的病毒具有广泛的抗病毒活性。不同的病毒可能使用相同的方法进入细胞,CD74的研究发现提示我们抑制不同病毒的通用策略。

这些发现表明,参与抗原递呈的分子也可能具有直接的抗病毒活性,而其他功能明确的因子可能在抗病毒免疫中具有其他的作用。CIITA可以激活抗病毒因子,抑制多种病毒,如2型人类T细胞白血病病毒(HTLV-2)。

在HTLV-2感染过程中,CIITA的作用更为直接,可以抑制病毒TAX2,从而促进病毒基因组的转录,直接抑制HTLV-2复制。一些病毒已经进化出抑制这种效应的机制,例如,爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV),一种致癌DNA病毒,编码Zta,一种直接抑制CIITA并导致II类MHC分子下调的蛋白质,这可能帮助EBOV逃脱免疫系统的识别。

寻找靶向治疗的宿主因子可以限制病毒家族的复制,可能是对抗病毒感染性疾病的有效方法。然而,病毒进入抑制剂的治疗效果可能在出现症状或者病程进展之前最为有效,因为在这些阶段中,病毒颗粒已经进入细胞并开始有效复制。

原始出处:

Anna Bruchez, Ky Sha, Joshua Johnson, et al.MHC class II transactivator CIITA induces cell resistance to Ebola virus and SARS-like coronaviruses.Science. 2020 Oct 9;370(6513):241-247. doi: 10.1126/science.abb3753.

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  1. 2020-10-23 lovetcm

    #CD74#又称主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ相关恒定链(Ii).它的基本功能是辅助MHCⅡ类分子递呈外源性抗原肽,启动特异性#体液免疫#应答.近年来发现,CD74还参与MHC I类分子递呈内源性抗原和细胞免疫应答.CD74也是#巨噬细胞#迁移抑制因子(MIF)的受体,在炎症和抗感染等反应中具有免疫调节功能.正是基于在辅助抗原递呈和免疫调节中的功能,CD74还被用作高效免疫载体,由于表现出双靶向进入Ⅰ类和Ⅱ类分子递呈抗原途径的优点和具有增强体液免疫和细胞免疫效果的作用,得到广泛应用.我们总结了CD74的辅助递呈抗原,免疫调节和高效载体的三种作用。但是它能否成为治疗靶点,仍然值得考量,因为靶点或下游信号过于复杂,其实不太合适作为成药靶点,否则不良反应会较难以控制

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