药物性肝损伤的三大类用药
2023-06-27 高丽丽 消化界 发表于上海
药物性肝损伤（DILI）临床较常见，尤其是化学药物、天然药物、生物制品、中药材、中成药、保健品、膳食补充剂等或其代谢产物、辅料、杂质等所引起的肝损伤，DILI最常见药物为传统中药（TCM）/草药和膳食
药物性肝损伤（DILI）临床较常见，尤其是化学药物、天然药物、生物制品、中药材、中成药、保健品、膳食补充剂等或其代谢产物、辅料、杂质等所引起的肝损伤，DILI最常见药物为传统中药（TCM）/草药和膳食补充剂（HDS）、抗肿瘤药物、抗结核药物、免疫调节剂等。
DILI根据发病机制可分为固有型、特异质型和间接型，肝细胞损伤型（ALT或AST显著升高）是DILI最常见的临床表型，胆汁淤积型（ALP和/或GGT升高为主、）是较常见的临床表型，轻者表现为轻中度肝酶升高，重者可进展为急性或亚急性肝衰竭（ALF/SALF）、急性肝衰竭甚至死亡。急性起病的肝细胞损伤型重者可有黄疸，伴或不伴乏力、厌油、食欲减退、上腹不适、肝区胀痛等。胆汁淤积明显者可有黄疸、大便颜色变浅、瘙痒等。ALF/SALF者可有黄疸、腹水、凝血功能障碍、肝性脑病等。
DILI治疗可促进肝损伤恢复、防止重症化或慢性化，避免ALF、慢性DILI、肝硬化等发生，减少对原发疾病的影响、降低全因或肝脏相关死亡风险，其治疗的最主要措施是及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。
DILI治疗常用药物包括N-乙酰半胱氨酸（NAC）、糖皮质激素、肝损伤治疗药物。
一.N-乙酰半胱氨酸（NAC）
NAC属于解毒类药物，可清除多种自由基，可用于治疗对乙酰氨基酚（APAP）所致的固有型DILI的解毒。目前NAC静脉注射可用于药物所致成人急性肝衰竭（ALF）和SALF的治疗，尽早使用，推荐剂量为50-150mg·kg-1·d-1。
儿童暂不推荐。
注意事项：可引起恶心、呕吐、流涕、胃炎、过敏反应等，罕见支气管痉挛。慎用于支气管哮喘或有支气管痉挛史者。
二. 糖皮质激素
可抗炎、镇痛、免疫抑制、抗毒、抗休克、降水肿、抗过敏等，糖皮质激素不推荐为DILI的常规治疗用药，可用于伴随超敏或自身免疫征象的免疫介导的DILI如药物超敏反应综合征（DRESS）、药物诱导的自身免疫样肝炎（DI-ALH）、免疫检查点抑制剂（ICIs）肝毒性，可能改善肝损伤。
注意事项：有诱发或加重感染、水盐代谢紊乱、消化道溃疡或出血、高血压、血糖紊乱、骨质疏松、骨折、股骨头坏死、精神神经症状等。禁用于新近胃肠吻合术后、活动性溃疡、较重的骨质疏松、严重的精神病史、未能控制的感染者等。
三.肝损伤治疗药物
可分为以降低ALT和/或AST为主药物、以降低ALP和/或GGT为主药物。
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分类 |
药物 |
药理作用 |
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以降低ALT和/或AST为主药物 |
甘草酸类制剂如甘草酸二铵、复方甘草酸苷、异甘草酸镁 |
可抗炎，有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用，还可抗肝纤维化、退黄、抗过敏、抑制氧化应激等。 |
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双环醇 |
可减轻炎症反应、降酶、抗氧化、抑制肝细胞凋亡和坏死、稳定肝细胞膜等，尤其可快速降低ALT水平。 |
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还原型谷胱甘肽（GSH） |
可解毒、促进胆酸代谢、抗氧化、抗病毒等。 |
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多烯磷脂酰胆碱 |
可降低炎症反应、促进肝细胞再生、抗纤维化、抑制肝细胞凋亡、抗氧化等。 |
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水飞蓟素类药物 |
可抗炎、抗氧化、维持细胞膜稳定性、抗纤维化、促进肝细胞再生、解毒、抗病毒、抗细胞凋亡等。 |
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以降低ALP和/或GGT为主药物 |
熊去氧胆酸（UDCA） |
可抗炎、利胆、改善肝纤维化、稳定细胞膜、抗凋亡、免疫抑制等。 |
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S-腺苷蛋氨酸（SAMe） |
可利胆、降酶、退黄、抗纤维化、解毒、抗感染，还可调节情绪缓解情感障碍。 |
异甘草酸镁、双环醇可用于治疗ALT显著升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI者，可有效降低急性DILI者的ALT与AST水平，促进ALT与AST水平恢复正常，及促进肝损伤恢复。
以ALT/AST升高、不伴黄疸的轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI者，可选用甘草酸类制剂如甘草酸二铵、复方甘草酸苷等，还原型谷胱甘肽（GSH），多烯磷脂酰胆碱及水飞蓟素类药物等，及中成药如五灵胶囊/丸、护肝片等，以降低ALT水平。
以ALP升高的胆汁淤积型DILI者，尤其是恢复缓慢或严重的胆汁淤积型或混合型DILI者，可选用熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸（SAMe），以降低ALP水平。胆汁淤积性肝病相关瘙痒症可选用UDCA、SAMe等。
使用抗肿瘤药物、抗结核药物等高风险致DILI药物者，不建议常规预防性使用肝损伤治疗药物。有宿主、药物等高风险因素者，如伴有基础肝病、首次暴露后曾致肝损伤、使用有明确证据致DILI的药物或有其他高风险因素等，可考虑预防性用药。
不推荐2种或以上都以降低ALT为主的肝损伤治疗药物联用。混合型DILI可联用以降低ALT为主药物与改善胆汁淤积的药物。
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