JAK1 抑制剂治疗克罗恩病

IBD包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。这些是特发性、免疫介导的肠道疾病，在内镜、组织学和影像学评估中以炎症为其特征。溃疡性结肠炎仅限于结肠黏膜，而克罗恩病可以影响胃肠道的任何部分，尽管它通常影响回肠、结肠或二者皆有。

IBD在亚洲和拉丁美洲以及美国移民的发病率正在上升，但北美和欧洲的发病率已趋于平稳。据报道，美国的黑人和西班牙裔人的预后比非西班牙裔白人更差，这可能是因为诊断较晚和生物制剂的使用频率较低。

大多数患者表现为腹痛、腹泻和疲劳。患有克罗恩病的儿童容易出现生长迟缓。缺铁性贫血很常见。约 20% 的克罗恩病患者会出现肛周瘘管，这是一种并发症。其他肠外表现包括关节炎和坏疽性脓皮病或结节性红斑。

克罗恩病的病因多种多样且复杂。有超过 240 个基因位点与其发病机制有关；大多数遗传学研究仅限于欧洲人群。但很明显，微生物组的变化和黏膜免疫反应的激活对于疾病的表达是必要的。对克罗恩病患者免疫通路激活的研究表明，炎症由 17 型辅助 T (Th17) 细胞和细胞因子肿瘤坏死因子 (TNF)、白细胞介素-23、白细胞介素-17 和干扰素 γ 介导。但是，克罗恩病的根本原因仍然未知。

抗TNF疗法的出现对于克罗恩病的治疗至关重要。英夫利昔单抗和随后的阿达木单抗都抑制 TNF，在短期内导致临床缓解的可能性增加，并且对于最初有应答的患者来说，长期临床缓解的可能性也增加。内镜检查被用于确定英夫利昔单抗和阿达木单抗的首次试验的疗效。在这些试验中，内镜活动（溃疡和炎症）随着治疗减少或消失；这些结果开创了当今时代，其中由内镜活动决定的“黏膜”愈合是主要的治疗终点。抗 TNF 疗法（尤其是英夫利昔单抗）的致命弱点包括免疫原性和应答丧失。对抗 TNF 治疗无应答的患者对后续药物的应答也较差。

白细胞介素-23主要由肠道黏膜中的 CD14 阳性肠道巨噬细胞（也包括树突状细胞和上皮细胞）产生，据信可激活 Th17 细胞，导致它们产生 TNF、白细胞介素-6、白细胞介素-17A和白细胞介素-22，它们会导致炎症持续存在（图 1）。白细胞介素-23包含两个亚基：p19 和 p40。批准用于治疗克罗恩病的生物制剂包括白细胞介素-23 抑制剂，例如乌司奴单抗（靶向p40 亚基，从而抑制白细胞介素-12，一种由 p40 和另一种亚基蛋白组成的细胞因子）、瑞莎珠单抗（靶向p19 亚基）和古塞奇尤单抗（也针对 p19，仍在研究中）。乌司奴单抗对于既往曾接触过抗 TNF 药物的患者疗效偶先；有迹象表明，针对 p19 的新型抑制剂可能具有更大的功效。

图1 克罗恩病的黏膜免疫靶点

维得利珠单抗可抑制肠道归巢淋巴细胞向肠道的运输（抑制淋巴细胞表面的α 4 β 7整合素），对以前未接受过治疗的患者有效，但对已经接受过抗TNF药物治疗的患者则效果较差。

乌帕替尼是一种JAK1小分子抑制剂（图1和图2）。信号转导和转录激活物(STAT)是转录因子，在被 JAK 磷酸化后，转位至细胞核，与同源序列DNA结合，并激活某些基因的转录。在免疫系统使用的策略中，不同的细胞因子受体与不同的 JAKs 和 STATs 结合配对，以协调适当的免疫反应，或者在 IBD 的情况下协调不适当的免疫反应。简而言之，由于细胞因子本身是有效的药物靶点，因此它们发出信号的途径的组成部分也是候选靶点。在一项研究中，对从 IBD 患者获得的肠道活检样本中分离出的先天免疫细胞进行了检查，发现多个 JAK-STAT 基因和 STAT3 通路在发炎组织中上调，奇怪的是，可抑制 JAK1、JAK2 和 JAK3的托法替布，即使在测试的最高剂量下，对克罗恩病的治疗也无效，但对溃疡性结肠炎的治疗有效。

图 2 克罗恩病中 JAK1 依赖性细胞因子途径

尽管托法替布的结果令人失望，Loftus 等人发现乌帕替尼可有效治疗中重度克罗恩病。评估疗效的一个重要因素是先前接受过生物制剂治疗的患者比例。Loftus 等人报告的试验中大约有 75% 的患者曾接触过至少一种生物制剂。主要终点是临床缓解和内镜反应。在诱导试验中，乌帕替尼组获得临床缓解的患者比例几乎是安慰剂组的两倍，而内镜下缓解的患者比例至少是安慰剂组的三倍。

由于患者特征和终点的差异，很难比较不同研究的结果。话虽如此，Loftus 等人观察到的临床缓解发生率，高于大多数治疗克罗恩病的生物制剂研究中观察到的结果。此外，乌帕替尼比安慰剂更有可能解决肠外表现。托法替布治疗克罗恩病缺乏疗效可能是由于临床试验问题（例如安慰剂反应高或没有集中读取内镜结果）。不同 JAK 抑制剂的功能效应也可能存在未被意识到的差异。

乌帕替尼通过口服给药。患者和他们的医生通常对可注射的生物制剂感到担忧，而往往不太畏惧口服药物，口服药物可以停止和开始，不会产生潜在的免疫原性后果。在因严重肠道炎症引起的蛋白质流失性肠病患者中，小分子药物的损失也可能比蛋白类药物少。

Loftus 等人报告了带状疱疹感染风险的剂量效应，这一发现与 JAK 抑制剂的已知类别效应一致。他们没有发现心血管或血栓栓塞并发症的证据，这些并发症之前在接受托法替布治疗的类风湿性关节炎患者中观察到，并导致了黑框警告。但需要对更多患者进行更长时间的治疗，以确定乌帕替尼是否与此类并发症的风险相关。

最常见的乌帕替尼特异性不良事件是贫血和痤疮。贫血的增加可能是由于乌帕替尼对通过JAK2 促红细胞生成素信号传导的脱靶效应所致。此外，还有 7 例肠穿孔（其中 6 例接受乌帕替尼治疗的患者和 1 例接受安慰剂的患者），这一发现让人想起使用抗白细胞介素-6 进行的克罗恩病研究，该研究也与肠穿孔有关。

了解乌帕替尼对所有克罗恩病的疗效广度非常重要。肛周瘘管是克罗恩病的一种令人痛苦且常常疼痛的并发症，JAK1的多态性与肛周瘘管病有关。有必要对乌帕替尼在肛周疾病患者中的使用进行研究，以及对在这些和其他试验中代表性不足在黑人和西班牙裔人中治疗克罗恩病的药物研究也是如此。还需要及时评估妊娠安全性和对生育的影响；IBD 患者通常很年轻，不应不必要地拒绝使用 JAK 抑制剂。