【JHO】CAR‑HEMATOTOX评分可预测CAR-T治疗RRMM的毒性和缓解率

CAR‑HEMATOTOX评分

BCMA CAR-T是复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者改变实践的免疫治疗平台，但也具有独特的毒性特征，包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。真实世界证据进一步强调了血液学毒性的重要性，即重度和/或长期血细胞减少症，其在清淋化疗和临床CRS消退后可持续很长时间。血液学毒性不仅是CAR-T最常见的≥3级毒性，也在很大程度上引起多模式免疫抑制，从而驱动感染性并发症。

随着CRS和ICANS毒性管理的进展，致死性感染目前是CAR-T治疗后非复发死亡(NRM)的最常见原因。

CAR-HEMATOTOX评分(HT评分，在线网址https://www.german-lymphoma-alliance.de/Scores.html，界面如下图)在预处理前计算分数，可模拟R/R大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者队列中CAR-T相关的血液毒性，包含了CAR-T前造血储备（例如血红蛋白、中性粒细胞绝对计数[ANC]、血小板计数）和炎症状态（例如CRP、铁蛋白）相关的因素。

对于在三线治疗中接受市售CD19 CAR-T的LBCL患者，该评分与重度感染（尤其是细菌感染）发生率增加和治疗结局较差相关，但尚不清楚该评分是否也可对接受idecabtagene vicleucel (ide-cel)或ciltacabtagene autoleuce l(cilta-cel)的RRMM患者的毒性事件和临床结局进行风险分层。此外，BCMA CAR-T治疗后血细胞减少症和感染发生率的详细真实世界报告仍很少。

德国LMU大学医院Kai Rejeski教授牵头一项回顾性研究，纳入接受BCMA CAR-T治疗的RRMM患者共113例，旨在验证CAR-HEMATOTOX评分在接受BCMA CAR-T治疗的RRMM中的毒性和缓解情况。研究结果近日发表于《Journal of Hematology & Oncology》。

研究结果

该回顾性多中心观察性研究纳入6家国际CAR-T中心所有给予标准疗法BCMA CAR-T治疗RRMM的患者共113例，包括cel(n=106)和cilta-cel(n=7)，旨在评估毒性和生存结局。

患者基线特征

113例患者的特征见表1。中位年龄为65岁，中位ECOG为1，30%的患者有高危细胞遗传学异常(del17p，t(4；14)，t(14；16))。患者既往接受过中位6线治疗，包括88%既往接受过自体干细胞移植(ASCT)，反映了该患者队列的多线治疗性质。值得注意的是，42.5%的患者患有五类难治性疾病，在CAR-T前3个月内37%的患者暴露于烷化剂化疗。在CAR-T输注前的末次骨髓(BM)评估中，分别在46%和25%的患者中检测到≥5%和≥50%的克隆浆细胞。大多数接受CAR-T治疗的患者为疾病稳定或进展。

在清淋预处理前计算CAR-HEMATOTOX评分评分，符合以下标准得1分：ANC≤1200/μl、血红蛋白≤9.0 g/dL、血小板计数76-175 g/L、CRP≥3.0 mg/dL和铁蛋白650-2000 ng/ml；血小板计数≤75g/L和铁蛋白≥2000 ng/mL得2分。总分≥2分为高危(HT^high)，评分0-1分为低危(HT^low)。

共包括63例HT^low和50例HT^high患者；两组之间未观察到年龄、性别、人种、国家、疾病难治性、桥接治疗的使用或基于烷化剂的桥接治疗暴露存在差异（表1），但HT^high患者更多存在ECOG PS≥2 (24% vs 0%，P<0.001)和R-ISS分期更高(23.1% vs 7.5%，P=0.066)。与HT^low组相比，HT^high组患者更多既往接受过BCMA治疗(22% vs 4%，p=0.01)并发生肾功能受损，表现为清淋时肌酐清除率(CrCl)降低(<60mL/min：38% vs. 16%)。且与HT^low患者相比，HT^high患者更常显示BM浸润（浆细胞≥50%：42% vs. 11%，p<0.001；表1），既往更常接受ASCT(94% vs. 83%，p=0.087)，提供了广泛性基线血细胞减少的相关性；例如HT^high组的中位血红蛋白为8.5 g/dL，中位血小板计数为63g/L，中位ANC为1.77g/L，而HT^low组对应的数字为11.6 g/dL、181g/L、2.95 g/L。此外正如预期，HT^high患者的全身炎症标志物升高，包括清淋时的中位血清CRP为1.02mg/dL，中位血清铁蛋白为811ng/mL；而HT^low组对应的数字为0.45mg/dL和86ng/mL。

CAR-HEMATOTOX评分对血液学毒性的影响

HT^high组存在再生障碍性中性粒细胞恢复的患者比例明显增加（32% vs. 3%，p<0.0001；图1A)，且校正其他基线风险因素后HT评分仍是再生障碍性表型的独立风险因素（校正OR[aOR]=10.8，p=0.003)。此外骨髓浆细胞浸润≥50%也独立增加再生障碍性中性粒细胞恢复的概率(aOR=6.6，p=0.007)。与HT^low相比，HT^high患者重度中性粒细胞减少(ANC<500/μL)的中位持续时间显著延长（9 vs. 3天，p<0.0001；图1B)。

在单变量分析中发现，HT评分与重度中性粒细胞减少持续时间呈显著正相关（r=+0.49，p<0.0001，β1=2.48；图1C)。ROC分析进一步证实了HT评分对重度中性粒细胞减少≥14天这一终点的区分能力（AUC=0.82，p<0.0001，敏感性=86%，特异性=65%；图1D)。

BCMA CAR T细胞治疗后30天和100天内，HT^high患者的重度血小板减少（78% vs.27%，p<0.0001和56% vs. 6.3%，p<0.0001）、贫血（84% vs. 22.2%，p<0.0001和48% vs. 9.5%，p<0.0001）和中性粒细胞减少（84% vs. 63.5%，p=0.02和36% vs. 6.3%，p<0.0001）均高于HT^low患者（表2）。重度长期（ANC<500/μL持续≥7天：46% vs. 7.9%，p < 0.0001）、严重(ANC<100/μL：42% vs. 19%，p=0.01)、严重长期（ANC<100/μL持续≥7天：14% vs. 0%，p=0.003）和长期中性粒细胞减少症（第+21天后ANC<1000/μL：72% vs. 33.3%，p<0.0001）同样是HT^high患者显著高于HT^low患者。BCMA CAR-T后30天和100天内，HT^high患者更常需要输注血小板（58% vs. 6.3%，p<0.0001和22% vs. 3.2%，p=0.002）和浓缩红细胞（pRBC：78% vs. 20.6%，p<0.0001和38% vs. 6.3%，p<0.0001）。HT^high与HT^low患者相比，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)使用有增加的趋势(62% vs. 44.4%，p=0.087)。此外，血小板生成素(TPO)激动剂在HT^high队列中更常用(14% vs. 4.8%，p=0.01)， CD34+干细胞增强（stem cell boost）的使用增加具有相似的趋势(6% s. 2.7%，p=0.084)。

CAR‑HEMATOTOX评分可识别存在ICANS、早期感染和非复发死亡风险的患者

虽然HT^high患者的重度CRS发生率（≥3级）在数值上高于HT^low患者(10% vs 2%，p=0.14)，但无统计学显著差异。HT^high患者的轻-度ICANS 18% vs. 9%)和重度ICANS(16% vs. 0%，p<0.001)的发生率均较高，可能导致糖皮质激素的使用率增加（52% vs. 29%，p=0.01）。另一方面，抗IL-6受体拮抗剂托珠单抗和抗IL-1受体拮抗剂anakinra在两个风险组中的使用率相似。与HT^low患者相比，HT^high患者入住重症监护室(ICU)的频率有更高的趋势(10% vs 1.6%，p=0.086)。总体而言，HT^high队列毒性负荷的加转化为更长的中位住院时间（13天vs. 8天，p<0.0001)。

在BCMA CAR T细胞治疗后的前90天内， 44例患者(39%)发生总计51起感染事件；血流感染最常见 (28%)，其次是上/下呼吸道（分别为17%）和胃肠道感染(14%)（图2A)。任何级别的感染在HT^high队列中更常见（58% vs. 23%，p=0.0002；图2B)，且在重度感染中尤其明显（40% vs. 5%，p<0.0001），包括HT^high患者中1例致死性真菌感染（第+65天死亡）和2例致死性细菌感染（第+6天和第+26天）。HT^high队列重度细菌感染也明显更频繁（34% vs. 3%，p<0.0001；2C)。与之相反，HT^low组未观察到危及 生命（IV级）或致死性（V级）感染。同时，HT^high患者任何级别和重度感染的累积90天发生率也更高（图2D、E)。HT^high队列的细菌感染累积发生率也高于HT^low队列(40% vs. 13%，p=0.0015)，但累积病毒（12% vs. 7.9%，p=0.46）和真菌（4.0% vs. 0%，p=0.11）感染率未见显著差异（图2F–H)。多变量分析确定HT评分是发生严重感染的独立预测因素（aOR=4.9；p=0.03)。

接受BCMA CAR T细胞治疗的患者中7例(6.2%)末次随访时死于非复发死亡(NRM)：5例死亡(71.4%)归因于感染，1例(14.3%)归因于5级CRS，1例(14.3%)归因于心脏毒性（心肌病）。另一方面，20例患者在CAR-T输注后的第一年期间死于多发性骨髓瘤进展。整个队列的一年NRM为6.9%，且HT^high较HT^low患者显著增加（12.7% vs. 2.1%，p=0.019)。

CAR-HEMATOTOX评分对治疗反应和生存期的预后影响

在108例患者中评估了截至第90天的最佳总缓解率(ORR)，因为5例接受主动随访的患者未达到该时间点和/或无法评估。HT^high与较差的ORR (72.9% vs. 88.3%，p=0.048)和较差的VGPR率(43.8% vs. 70.0%，p=0.01)相关，但与CR或sCR率(33.3% vs. 45.0%，p=0.24)无关（图3A）。中位随访7.9个月，整个队列的中位PFS为11.2个月，中位OS未达到；可评估患者中1年PFS为47%，1年OS为71%。

与HT^low相比，HT^high患者的PFS（中位PFS分别为5.4个月vs.14.9个月；p<0.0001；图3B）和OS（中位OS分别为10.5个月vs.未达到；p<0.0001；图3C)均较差。此外在HT^high队列中，相对于HT评分为2-4的患者，HT评分≥5分患者的PFS（中位数分别为1.9 vs. 6.6个月；p=0.0009；3D）和OS（分别为5.4 vs未达到；p<0.0001；图3E）特别差。

多变量Cox比例风险模型校正其他不良风险因素，显示高HT评分是PFS（aHR=3.5，p<0.001；4A）和OS（aHR=3.5，p=0.03；图4B）的独立不良风险标志物。此外，ECOG PS较差是OS较差的独立风险因素(P=0.008)，对于PFS则具有较差的趋势(P=0.08)。

总结

该研究共纳入113例患者，清淋预处理时63例患者为HT^low（评分0-1）、50例患者为HT^high（评分≥2）。与HT^low患者相比，HT^high患者呈现出重度中性粒细胞减少症延长（中位9天vs. 3天，p<0.001）、重度感染率增加(40% vs. 5%，p<0.001)和ICANS更严重（≥3级：16% vs. 0%，p<0.001）。HT^high组的1年非复发死亡率较高（13% vs. 2%，p=0.019），主要归因于致死性感染。根据IMWG标准，HT^low患者的缓解率较高(≥VGPR：70% vs. 44%，p=0.01)；HT^high患者的无进展生存期（中位数5 vs. 15个月，p<0.001）和总生存期（中位数10.5个月vs.未达到，p<0.001）较差。

该研究数据强调了CAR-HEMATOTOX评分对接受BCMA CAR-T的多发性骨髓瘤患者的毒性和治疗反应的预后效用，是清淋预处理前重度毒性和临床结局的强效风险分层因素，可指导毒性管理（例如抗感染预防、早期g-CSF、干细胞增强），并有助于确定合适的CAR-T候选者，总的来说值得进一步前瞻性验证。

链接：CAR-T治疗相关血液毒性评估（CAR-HEMATOTOX评分）

参考文献

Rejeski K,et al. The CAR‑HEMATOTOX score as a prognostic model of toxicity and response in patients receiving BCMA‑directed CAR‑T for relapsed/ refractory multiple myeloma.J Hematol Oncol . 2023 Jul 31;16(1):88. doi: 10.1186/s13045-023-01465-x.