市场销售超 10 年、医保消耗近 7 亿美元…FDA 撤回一款新药有多难？

2023-04-11 精准药物网络发表于上海

梅斯学术

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对于加速审批的药品，如何推动疗效的尽早确认，如何加快无效药物的尽早退出，都是重要的课题。

FDA 加速审批政策自 1992 年实施以来，已有近 300 个药品通过此途径获得批准，而其中的 13% 已经被 FDA 撤销批准。

今天，笔者就借 4 月 6 日落定的一个已经在市场上售卖 12 年、消耗 7 亿美元医保资金、通过加速审批上市、最终被认定无效的流产预防药——Makena 撤市的例子，让大家对「批准难，撤市更难」有一些直观的感受。

感受一下在企业不愿主动撤回无效药物的情况下，FDA 撤销药物批准的过程有多么的耗时繁杂，顺便看一些美国官方对加速审批药物确证性试验延误方面的调查数据。

下面步入正题，先从 Makena 获批上市说起。

253 份文件资料

Makena 冗繁的撤市过程

1999-2002 年一项代号「Trial 002」的试验完成，2003 年试验结果发表在 NEJM 上；2006 年 AMAG 公司（后变更为 Covis 公司）基于「Trial 002」的结果向 FDA 递交 Makena 的 NDA，FDA 分别在 2006 年和 2009 年两次拒批，一次是因为替代终点的选择问题，一次是因为招募问题担心企业不能完成加速批准后的确证性试验。

随后，针对 Makena 效果的确证性临床于 2009 年启动——代号「Trial 003」；2011 年 2 月，基于 37 周前早产（sPTB）这一导致第一次拒批的替代终点，Makena 获 FDA 加速批准，因为随着时间推移，新的研究改变了 FDA 对这一替代终点的看法。一波三折的 Makena 终得加速批准。

然而，在近 7 年后，Makena 迎来了巨大的挑战。2018 年，确证性试验「Trial 003」结果表明 Makena 与安慰剂相比在降低早产率方面没有统计显著性。

随后，企业提出「Trial 002」和「Trial 003」结果的差异可能因受试者人种差异造成，于是，FDA 又做了亚组分析，结果依然没有显著性，也就是说 Makena 临床获益验证以失败告终，但企业仍不甘心。

接下来，就是在企业不愿意主动撤回无效药物的情况下，FDA 撤销一款「加速批准」的无效药物的「艰难之旅」。

第一次咨询委员会会议：倾向开展新的确证性临床

由于企业面对失败的确证性试验仍然觉得「我的药还有救」，可以在更小的人群中适用。于是，在 2019 年 10 月 29 日，FDA 组织了针对 Makena 的咨询委员会会议，对「Trial 003」结果是否能够证明 Makena 对新生儿结局产生临床获益的问题上，委员会 16-0 一致给出否定答案。

但对于将「Trial 002」和「Trial 003」的结果综合考虑是否能够有效降低复发性早产这一问题，16 人中有 3 人给出肯定答案。

最后，针对 Makena 后续处理措施的投票中：支持 A. Makena 撤市的有 7 人；支持 B. 继续保持 Makena 的加速获批的状态同时让企业开展一项新的确证性临床的有 9 人；选项 C. 无需新的确证性试验让 Makena 继续在市场上销售，无人选择。

来自：FDA 官网

FDA 正式提出 Makena 撤市意见

然而，时隔一年，于 2020 年 10 月 5 日，CDER 基于确证性临床未能验证药物临床获益，药物有效性证据不足，向 Covis 及相关仿制药企业正式发出了撤销 Makena 上市批准的意见，并在 Regulation.gov 网站上建立了 Docket（ID：FDA-2020-N-2029），针对此事的后续所有相关材料和文件都在此 Docket 下记载。

按照程序，企业在收到 CDER 撤市意见后，有权在 15 天内申请听证会，同年 10 月 14 日 Covis 提出听证申请。

10 个月后的 2021 年 8 月 18 日，FDA 时任首席科学家 RADM Denise 致信 CDER 和 Covis，批准了企业的听证请求。

最终听证会时间确定在 1 年零 2 个月后的 2022 年 10 月 17-19 日，在此之前，CDER 和企业在 Docket 上传了听证会前数据资料，供公众、医疗专业人员、患者、患者家属针对 Makena 撤市提出意见和建议。

为期三天的听证会终召开，委员会压倒性支持撤市

2022 年 10 月 19 日，也就是 3 天听证会的最后 1 天，咨询委员会针对以下三个问题进行了投票：

「Trial 003」的结果是否证实了 Makena 对早产儿并发症的发病率和死亡率的临床获益？咨询委员会成员对此给出了 15-0 全面否定的答案；

现有证据是否证明 Makena 对其已批准的适应症有效——即降低有单胎自然早产史的单胎妊娠妇女的早产风险，对于这个问题，委员会 13 位成员给出了否定回答。

对于 FDA 是否允许 MAKENA 继续上市销售，同时设计并开展新的确证性试验这一问题，15 位投票专家中有 14 位认为 Makena 应该撤市，仅有 1 人赞成。

在考虑了 Makena 的风险-获益情况、未满足的临床需要、缩小适应症范围、安全风险等一系列问题后，绝大部分委员会成员还是对 Makena 继续留在市场上不抱任何希望。

FDA「去意已决」，Makena 撤市终成定局

2023 年 1 月 19 日，在听证会召开 3 个月后，FDA 的 Dr. Witten 代表 FDA 局长报告总结了 Makena 撤市问题的法律和事实基础，对听证会内容进行总结并阐述了她对此的分析和建议。

2023 年 3 月 6 日，CDER 和 Covis 提交了听证后的资料。在听证会后递交的材料中，Covis 似乎在「抱怨」FDA 为什么不就自己提出的建议让委员会投票，也就是「在已批准适应症基础上，缩小适用人群范围，并同时开展一项新的确证性试验」。是的，Covis 依然在「挣扎」。

但是，FDA 则表示，即使在听证会上对企业所提出的缩小适用人群的建议进行投票，无论委员会投票结果如何，也已经不能改变 FDA 对 Makena 撤市的决定了。因为现有的所有证据与已知和潜在的安全性风险相比，都已经无法支持 Makena 在获益-风险比上的优势了。

最终，2023 年 4 月 6 日 FDA 发布了 Makena 撤市决定。

来自：FDA 官网

从 Makena 撤市看相关流程的冗繁

从「Trial 003」确证性试验失败，到 FDA 做出最终撤市决定，中间走过了将近 5 个年头。从 FDA 正式提出撤市意见到最终做出撤市决定，也经历了两年半时间。至此，一个已在市场上销售了 12 年、仅医保资金就消耗掉 7 亿美元、最终被认定无效的、获得加速批准的、为患者提供了 12 年「虚假希望」的药物，退出了市场。

FDA 此前也曾表示撤销药物批准过程的冗繁，通常需要数月甚至数年的时间来完成撤销流程。

撤销流程众多，包括提出撤销意见、企业申请听证会、批准听证会、会前沟通、资料提交、面向各方意见和建议的征集、召开听证会，会后沟通、资料的提交等等事务，最终，再由 FDA 局长做出撤销决定，申办方如果有异议还可以请求法院复审 FDA 撤销批准的决定，并要求在复审期间暂缓撤销决定的执行。

撤销批准过程的复杂耗时，我们从 Makena 撤市过程中产生的 253 份相关文件和资料就可见一斑。

图片来源：https://www.regulations.gov/docket/FDA-2020-N-2029/document?sortBy = postedDate

「加速批准」之后，

确证性试验延迟引担忧

回过头来我们再看「加速批准」后确证性试验所用的时间，Makena 从获得「加速批准」到「Trial 003」确证性试验得出无效结果，用了大概 7 年时间。而确证性试验实际所用时间还要加 2 年，因为在批准前的 2009 年试验就已经启动。比加速批准批件上规定的完成时限延迟了整整 64 个月，也就是晚了 5 年多。

无论如何，Makena 确证性试验总归是完成了，并且如我们所看到的，如今它已经退出市场。

但是，根据美国卫生部 OGI（Office of Inspector General）2022 年发布的一份对加速批准后确证性试验延迟方面的调查报告，自 1992 年加速审批政策实施至 2021 年 12 月 31 日批准的 278 个药品中，104 个药品尚未完成确证性试验。139 个已经完成确证性试验的药品，其试验所用时间自获 FDA 加速批准算起平均为 48 个月。

图片来源：OIG 报告截图

35 个药品已经超过批件上规定的试验完成时限，其中超期最长的药物超期长达 12 年之久。

图片来源：OIG 报告截图

而这些疗效超期未得到确证的药品，对医保基金消耗巨大。下图是确证性试验超期最长的 4 种药物消耗医保资金情况，其中本文的「主角」——Makena，消耗最多，达 7 亿多美元。

图片来源：OIG 报告截图

据统计，18 种超期未完成确证性试验的药物在 2018-2021 年间对美国医保的消耗情况如下，总计 238 亿美元。目前这 18 种药物均已经撤市。

图片来源：OIG 报告截图

结语

从患者角度讲，「加速批准」为患者未被满足的临床需求更快的提供有希望的治疗药物；从企业角度讲，「加速批准」能够缩短上市所需时间，尽早收回研发成本并营利。

但是，作为加速批准的条件——完成确证性试验以验证药物疗效，往往因为药物上市后对确证性试验患者招募带来的困难、企业获批后某种程度上的懈怠、医疗水平的发展、申办方的变更等因素，导致药物疗效的确证性试验迟迟不得完成。有些甚至试验超期若干年或十几年，最终却以无效告终，比如 Makena。

这不仅对疾病的治疗提供「无用的希望」，有时可能还会存在潜在的安全风险，对医保基金造成无谓的浪费。

因此，对于加速审批的药品，如何推动疗效的尽早确认，如何加快无效药物的尽早退出，都是重要的课题。

参考资料：

1.FDA. Final Decision on the Proposal to Withdraw Approval of Makena. [eb/ol] https://www.regulations.gov/document/FDA-2020-N-2029-0385

2.HHS.Delays in Confirmatory Trials for Drug Applications Granted FDA’s Accelerated Approval Raise Concerns. [eb/ol]https://oig.hhs.gov/oei/reports/OEI-01-21-00401.pdf

3. FDA Briefing Document NDA 021945 Hydroxyprogesterone Caproate Injection. [eb/ol] https://www.fda.gov/media/132003/download

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