Nature BME:大规模脑网络在直接电刺激过程中动态响应的建模与预测

直接电刺激大脑是一种调节大脑活动的技术，有助于治疗各种大脑功能障碍，促进大脑功能。例如，脑深部刺激（DBS）对帕金森病和癫痫等神经系统疾病有效，对慢性疼痛、难治性抑郁症和强迫症等神经精神疾病也有治疗前景。尽管直接电刺激改变大脑活动的作用机制尚不清楚，但研究表明，电刺激改变了分布在大规模脑网络中的多个脑区（局部和长范围）的活动。这种网络水平的刺激效应已通过各种信号模式观察到，如局部场电位（LFP）、皮层电图（ECoG）、功能磁共振成像（fMRI）和扩散张量成像（DTI）。这些观察结果强调了模拟刺激对大规模多区域脑网络活动的影响的必要性，这在很大程度上是不可能的。当刺激的时间模式需要实时改变时，以及当多个大脑区域的活动需要监测时，这种建模尤其重要。例如，神经和神经精神疾病的闭环DBS疗法。旨在根据大脑活动变化的反馈实时改变刺激模式（例如，刺激脉冲序列的频率和幅度）。建立预测持续刺激（输入）如何驱动大规模多区域脑网络活动（输出）的时间演化（即动力学）的能力仍然是一个难题。

本文开发了一种精确调节大脑功能和功能障碍的使能技术，在两个清醒的恒河猴中建立了预测大规模多区域脑网络对持续时间变化的刺激的动态响应的能力。采用机器学习技术，通过引入和开发大脑网络活动的动态IO模型来实现这一预测。使用一个定制的半慢性微驱动系统来提供连续的时间变化的微刺激，同时通过一个大规模的多区域脑网络进行记录。使用LFP功率特性来测量大脑网络的反应。以模型输入为激励幅值和频率，实时改变激励幅值和频率。

本文开发了一种数据驱动的动态建模和机器学习方法来模拟两个猕猴在短到微刺激脉冲序列中大脑网络活动的动态响应。作为输出，在剔除刺激伪影后从多个大脑区域计算LFP功率特征时间序列和四个频段-1–8 Hz（δ +θ）、8–12 Hz（α）、12–30 Hz（β）、30–50 Hz（低伽马）。将每个LFP电源特性称为一个网络节点。以刺激脉冲序列的幅度和频率作为输入，假设它们是影响刺激效果的关键因素。在每一个实验中，在一个给定的位置进行连续的双极微刺激，从眶前额皮质（OFC）、前扣带回皮质（ACC）、杏仁核（AMG）或顶叶上叶（SPL）中选择，同时记录跨越前额皮质、运动皮质、顶叶的多个脑区的LFP活动皮质以及纹状体、苍白球和AMG。在实验过程中，猴子是清醒的。

准确的IO建模和机器学习需要适当的IO模型结构和信息量丰富的IO数据集来适应模型。建立了动态线性状态空间模型（LSSM）结构（。这个模型用一种潜伏期来描述刺激的效果，潜伏期的时间变化驱动着大脑网络的动力学。获取信息丰富的IO数据集需要提供一个能够充分激发大脑网络活动的输入刺激波形。这可以通过在输入空间（振幅和频率）设计一个白色频谱的波形来实现。在前面理论工作的基础上，设计并实现了一个多电平噪声调制的刺激脉冲序列来进行IO建模。MN调制脉冲序列在时间上在多个离散电平之间随机切换幅度和频率。使用IO数据集，通过机器学习技术和交叉验证来拟合和评估IO模型。

设计了一个多试验实验，在每次试验中重复相同的随机MN调制脉冲序列。在每个试验中输入相同时，单个试验输入驱动的动力学在所有试验中都是相同的，而与输入无关的内在动力学在不同的试验中会发生变化。使用四重交叉验证评估了用于前向预测的IO模型。为了评估IO模型预测的统计显著性和对刺激伪影抑制效应的控制，对人工生成的IO数据集应用相同的模型。使用动态IO模型来预测刺激期间单次试验的整体脑网络动力学。在两只猴子身上进行了16次MN刺激实验。在每个实验中，产生一个MN调制脉冲序列，持续时间从60秒到270秒不等。将产生的脉冲序列用于多次试验。还分别记录了208（猴A）和165（猴M）通道的静息刺激前5分钟和刺激后5分钟LFP信号。每次实验的总持续时间为10 min至120 min。

本文证明大规模的多区域脑网络对持续时间变化的电刺激的反应可以通过开发数据驱动的动态IO模型来预测。揭示和表征了大脑网络对刺激的响应的振荡和阻尼动力学，并实现了基于模型的模拟内部状态闭环控制。IO模型的动态结构是实现精确预测的关键，该模型量化了复杂的脑网络动力学，以响应具有振荡和阻尼特性的刺激。使用随机MN调制脉冲序列可以充分激发大脑网络活动。

闭环神经调节系统可以提高DBS治疗的有效性，尤其是对于开环刺激效果不同的神经精神疾病，如抑郁症。此外，闭环神经调节还可以促进大脑功能，如记忆。动态建模在这样的闭环场景中尤其重要，其中频率和振幅等刺激参数需要实时变化，这与以固定刺激模式为特征的开环场景不同。刺激的闭环变化需要（1）通过实时反馈大脑活动和大脑内部状态（如情绪或疼痛水平）来引导，以及（2）通过IO模型来预测刺激的变化将如何改变大脑活动，从而改变大脑内部状态。因此，在这些应用中，IO模型需要解决两大挑战。首先，它必须预测正在进行的和随时间变化的刺激期间的神经反应，而不是刺激结束后或固定的刺激模式。第二，它必须在大规模的多区域脑网络中做出这种预测，因为他们参与了许多神经精神疾病，而不是在特定的大脑区域。本文证明了这样一个预测提供了一个有利的技术，以促进设计未来闭环神经调节系统的神经精神和神经疾病。

Yang, Y., Qiao, S., Sani, O.G. et al. Modelling and prediction of the dynamic responses of large-scale brain networks during direct electrical stimulation. Nat Biomed Eng (2021). https://doi.org/10.1038/s41551-020-00666-w