盘点:1月肺癌相关研究新动向
2017-02-14 MedSci MedSci原创
肺癌是我国的头号癌症杀手。靶向药物出现以来，随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现了耐药、疾病进展等情况，迫切需要新型药物延长生命。1月份刚过，让我们来看看与肺癌相关的研究成果，与大家一起学习。【1】Oncogene：抑制肺癌发生发展的新靶点 异常表皮生长因子（EGF）受体（EGFR）信号传导有助于肺部肿瘤发生和发展。突变的EGFR已经成为肺癌中的重要治疗靶标之一，而目前的靶向治疗不
肺癌是我国的头号癌症杀手。靶向药物出现以来，随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现了耐药、疾病进展等情况，迫切需要新型药物延长生命。1月份刚过，让我们来看看与肺癌相关的研究成果，与大家一起学习。
异常表皮生长因子（EGF）受体（EGFR）信号传导有助于肺部肿瘤发生和发展。突变的EGFR已经成为肺癌中的重要治疗靶标之一，而目前的靶向治疗不适合用于野生型EGFR或其配体。
近期，发表在Oncogene杂志上的一项研究发现肝素结合（HB）-EGF（EGF家族的成员之一）在肺癌的一个类型中高度表达，其增殖取决于HB-EGF信号的传导。
使用RNA干扰的HB-EGF的沉默可以抑制肺癌细胞中的细胞周期进展。研究发现，在HB-EGF诱导后，通过信号转导和转录激活因子3（STAT3） - 依赖途径可以诱导CITED4，从而调节细胞增殖。
CITED4与MYC相互作用并且强化MYC介导的CCND1启动子的反式激活，导致细胞周期进程。
相关分析显示HB-EGF和CITED4在原发性肺肿瘤中显着正相关，HB-EGF的表达预示患者的生存结果较差。
体外和体内实验揭示，用HB-EGF的抑制剂CRM 197可以显著减弱肿瘤细胞生长。因此，CITED4可以作为HB-EGF诱导的肿瘤生长控制中的分子开关，并且HB-EGF提供了肺癌干预的新治疗靶标。
【2】Ann Surg :机器人、视频辅助胸腔术和开胸肺叶切除术治疗I期非小细胞肺癌谁更好？
目前为止，尚未有研究报道机器人、视频辅助胸腔手术（VATS）和开胸肺叶切除术在非小细胞肺癌（NSCLC）中的生存比较。尽管有一些研究表明VATS术后的生存优越，但其具体原因不明。
近期，一项旨在比较在机器人、VATS和开胸肺叶切除术在I期NSCLC的长期结果的研究发表在杂志Ann Surg上。
此项研究选区了临床I期NSCLC患者的三个队列（机器人、VATS和开胸）与倾向得分相匹配，将三者之间的总体生存（OS）和无病生存（DFS）相比较。进行单变量和多变量分析以确定与结果相关的因素。
研究结果显示：从2002年1月至2012年12月，共有470例患者（172例机器人，141例VATS和157例开胸）纳入分析。使用机器人手术方法收集更多数量的淋巴结中央站（5例为机器人vs 3例为VATS，4例为开胸； P <0.001）。接受微创手术的患者住院时间中位数较短（4 d为机器人，4 d为VATS，5 d为开胸，P <0.001）。机器人、VATS和开胸手术匹配组的5年OS分别为77.6％、73.5％和77.9％，组间无统计学差异；但是相应的5年DFS分别为72.7％、65.5％和69.0％，在机器人组和VATS组之间有统计学显着差异（P = 0.047）。然而，多变量分析发现，手术方法与短期OS和DFS不独立相关。
此项研究得出结论：用于临床I期NSCLC的肺叶切除术的微创方法与开胸术有相似的长期存活。使用VATS和机器人技术与住院时间缩短相关，使用机器人方法可以去的更大的淋巴结评估。
最新一期的JAMA Oncol上刊登了一项研究，该研究根据患者接受非小细胞肺癌切除术到术后辅助治疗的时间间隔评估了生存差异，进而确定辅助治疗时机与疗效之间的关系。
来自美国的研究团队对在2004.1-2012.12间接受术后（18-127天）联合化疗的完全切除的NSCLC患者进行了一项回顾性研究，这些患者均为首次接受肺癌切除手术。研究人群被限制为：淋巴结转移患者，肿瘤≥4厘米，或局部扩展。患者来自美国国家癌症数据库。采用限制三次样条Cox回归模型评估联辅助化疗的开始与时间间隔及生存之间的联系。
通过研究，研究人员在总共12473例（中位年龄 [四分位差]，64[ 57-70 ]岁）患者中发现：3073例患者（占比25%）处于I期；5981例（48%）例患者处于II期；3419例（27%）患者处于III期。
限制三次样条Cox回归模型发现：术后50天开始化疗的死亡率最低（95% CI，39-56天）。此时间间隔后开始的化疗（57-127天；即后来的队列）没有增加死亡率（风险比[HR]，1.037；95% CI，0.972-1.105；P = 0.27）。此外，在3976个倾向配对Cox模型中，在术后进行化疗的患者的死亡率比那些仅采用手术治疗的患者要低（HR，0.664；95% CI，0.623-0.707；P <0.001）。
通过对在美国国家癌症数据库的分析研究，研究人员认为，在非小细胞肺癌切除术后7～18周后开始辅助化疗是有效的。非小细胞肺癌手术后恢复较慢的患者仍有可能从术后4个月才启动的辅助化疗中获益。
美国犹他大学的一项新研究发现小细胞肺癌可以再细分为不同的肿瘤亚型，他们还发现一个靶向药物组合对其中一种肿瘤亚型有很好的治疗效果。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Cell上。这些结果表明不能将不同的小细胞肺癌当作同一种疾病进行治疗。
研究人员首次构建了叫做C-MYC的小细胞肺癌亚群小鼠模型，据估计小细胞肺癌病人中有大约五分之一为这种亚型。“C-MYC肿瘤在显微镜下看起来与其它肿瘤不同，并且这种类型的肿瘤侵袭性更强，生长得更快也扩散得更快。最为重要的是，它们对癌症治疗方法的应答情况也不同。”
化疗是治疗小细胞肺癌的传统治疗方法。虽然开始的时候化疗对80%的病人有效，但是肿瘤很快会对化疗药物产生抵抗。大多数化疗药物并不成功。但是直到现在，这些化疗药物都还没有在C-MYC活体模型上得到过检测。
研究人员分析了C-MYC肿瘤的特性，随后发现一些药物可能会对这种类型的小细胞肺癌起效，一种叫做Aurora激酶抑制剂的药物与化疗药物联合使用能够改善癌症小鼠模型的治疗结果。
这些发现或可解释为何一些药物只对一小部分病人有效。该研究也为未来癌症的靶向治疗指出了新的方向，表明对小细胞肺癌病人进行基因检测的重要性。
SBRT已经成为不能耐受手术的早期非小细胞肺癌患者的一种标准治疗方案，2到3年的肿瘤局部控制率在93%到98%之间。通过肿瘤本身及治疗相关因素，可以预测其治疗的失败率，比如肿瘤大小和较低的放疗剂量。但是，非小细胞癌包括几种病理类型，不同病理类型是否影响治疗效果呢？
分析2003年至2015年符合条件的740例早期NSCLC患者，临床分期在T1N0M0 -T3N0M0，腺癌患者243例，鳞癌215例，病理类型未知223例，NSCLC NOS 59例。放疗剂量50Gy/5f，60Gy/3f，30 Gy/1f,，34 Gy/1f,，48 Gy/1f及其他分割剂量患者比例分别为45.3%，25.5%，10%，6.5%，7.3%，5.9%。应用竞争风险评估分析计算累积发病率，采用Fine和Gray回归确定预测局部复发的因素。
740例患者的中位OS为30.5月，1，2，3年OS率分别为80.3%，59.6%，43.0%。72例患者出现局部复发，3年的累积局部复发率为11.8%，90.3%的患者复发发生在治疗之后的25.1月内。鳞癌和腺癌中位复发时间分别为14.9月与18.9月。鳞癌，腺癌，病理不详及NOS NSCLC局部复发的比例分别为15.3% (95% CI: 10.8–20.9)，7.4%(95% CI: 4.4–11.4)，8.5% (95% CI: 5.2–13.0)，3.4% (95% CI: 0.004–1.7)。全组1,2,3年局部复发率分别为4.2%, 14.6%, 16%。
这项研究发现鳞癌患者SBRT后局部复发率较高。对总体人群有效的放射治疗方案可能在个体方面不能获得最优的结果，基于病理分型建立SBRT的不同剂量有可能提高治疗有效率。
近期，一篇发表在Lancet杂志上的研究应用了动态增强MRI获得定量指标来评估这项技术在使用长春瑞滨-顺铂联合重组人血管内皮抑素治疗以前未经治疗的非小细胞肺癌患者骨转移的治疗反应。
此项研究一共招募了33例患者（年龄52岁-70岁，15名男性、18名女性），其中对28例进行了评估（治疗组20人，对照组8人）。五例患者排除：治疗组2例及对照组1例使用了粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；对照组2例拒绝治疗。客观反应率较高（30% vs 0%；P＜0.00001），平均总生存期较长（21.44个月 vs 7.71个月；P=0.008），使用重组人血管内皮抑素治疗组的毛细血管通透性降低（使用Ktrans评估）较比对照组高。治疗组疾病控制率为80%，对照组为75%（P=0.07）。
研究结果表明，使用重组人血管内皮抑制素与长春瑞滨-顺铂联合治疗增加非小细胞肺癌骨转移患者的治疗反应。使用动态增强MRI定量分析可用于评估治疗反应，并预测抗血管生成治疗后骨转移患者的生存率。
近期，一项发表在Chest杂志上的研究使用了Cochrane系统评价以及其他证据更新了2006年CHEST指南关于这一主题的建议和意见。
使用CHEST的方法学指南和建议、评估、开发和评估框架的分级方法。咳嗽专家组根据对Cochrane系统评价的主题、非对照研究、案例研究和临床的数据提出建议。根据德尔菲方法达成的最终分级。
Cochrane系统综述确定了17项主要低质量证据的试验。这些证据与非药物（止咳药）和药物治疗（缓和剂、阿片样物质、外周作用的镇咳药或局部麻醉剂）以及支气管内近距离放射治疗有关。
与2006年CHEST咳嗽指南相比，目前的意见和建议更具体，并采取了一种逐步的方法来治疗肺癌患者的咳嗽，承认该领域的低质量证据；迫切需要开发更有效的，通过高质量研究进行的循证干预。
美国制药巨头默沙东（Merck & Co）免疫肿瘤学管线近日在欧盟监管方面传来喜讯，欧盟委员会（EC）已批准PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC），具体为肿瘤高水平表达PD-L1（肿瘤比例得分[TPS]≥50%）、无表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肿瘤突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得一提的是，此次批准使Keytruda成为欧洲首个获批取代化疗用于一线治疗肿瘤PD-L1呈高水平表达的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的PD-1/PD-L1免疫疗法，标志着该类型非小细胞肺癌在临床治疗上的一个重大里程碑。
在欧盟，Keytruda已于2016年8月获批用于肿瘤PD-L1表达呈阳性且既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。其中，携带EGFR或ALK阳性肿瘤突变的患者，在进行Keytruda治疗之前应已接受过针对相应突变的靶向疗法治疗。
Keytruda一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的获批，是基于随机、关键性III期KEYNOTE-024研究。该研究数据显示，在肿瘤高水平表达PD-L1（肿瘤比例得分≥50%）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与标准化疗相比，Keytruda（每3周200mg）单药治疗在主要终点（无进展生存期，PFS）和次要终点（总生存期，OS）均表现出优越性。基于这些数据，该项研究已提前终止，使化疗组患者机会转向Keytruda治疗。该研究中，Keytruda的安全性与以往在晚期非小细胞肺癌群体中开展的其他临床研究一致。
数十年来，化疗一直被作为一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的中流砥柱疗法。Keytruda在肿瘤高水平表达PD-L1蛋白的非小细胞肺癌（NSCLC）群体中所取得的激动人心的数据，使其成为非小细胞肺癌群体中一种重要的一线治疗选择，将变革非小细胞肺癌一线治疗的临床模式。
PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期（OS）。该领域的佼佼者——默沙东、百时美施贵宝、阿斯利康、罗氏均在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。
在全球范围内，肺癌是一种最常见也是最具挑战性的癌症类型。肺癌有2种主要类型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌，NSCLC约占所有肺癌病例的85%。高度晚期、转移性（阶段IV）肺癌的预后极差，5年相对生存率预计仅为2%。
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#相关研究#
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希望尽早的研制出根治肺癌的方法。
55
好好努力
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感觉好厉害额！
43
啊
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